饥饿记忆可遗传，长寿也能“世袭”？Science揭秘溶酶体携带长寿信号的跨代传递之路

在生命的长河中，长寿一直是人类孜孜以求的目标。近年来，越来越多的研究表明，寿命的延长不仅仅取决于个体自身的基因和环境，还可能与跨代遗传有关。你是否想象过，父母所经历的饥饿状态，竟然能通过一种神秘的机制传递给后代，影响他们的寿命？2025年9月，国际顶级期刊《Science》发表了一项来自美国贝勒医学院团队的重磅研究“Lysosomes signal through the epigenome to regulate longevity across generations”，就为我们揭示了这一神秘机制的冰山一角。该研究给出了一个令人振奋的答案——溶酶体作为代谢感知枢纽，通过改变组蛋白变体的表达与甲基化，能将延寿信号从体细胞传到生殖系，实现跨代长寿。

研究团队旨在探究溶酶体信号通路是否以及如何调控表观遗传记忆和跨代长寿机制。溶酶体在感知营养物质可用性方面起着关键作用，而饥饿状态已被证实能够引发跨代表观遗传传递并与长寿调控密切相关。那么，溶酶体信号是否能够通过调控表观基因组来实现跨代长寿呢？

多方法探秘：从基因编辑到表观遗传分析

为了揭开这个谜团，研究团队采用了多种研究方法。他们以秀丽隐杆线虫为研究对象，通过基因编辑技术，在蠕虫的主要代谢组织肠道中过表达溶酶体脂肪酶样蛋白4（LIPL-4）。同时，运用染色质免疫沉淀（ChIP）、下一代测序（ChIP-seq）、RNA测序（RNA-seq）等技术，分析组蛋白修饰水平和基因表达情况。此外，还通过构建各种突变体和转基因线虫品系，如his-71（lf）突变体、dot-1.3（lf）突变体、aak-2 lyso-Tg等，来验证不同基因和信号通路在跨代长寿中的作用。

令人震惊的发现：从当代延寿到跨代遗传

研究结果令人大开眼界。首先，在肠道中过表达LIPL-4可诱导溶酶体脂解作用并显著延长线虫寿命。当将长寿的lipl-4转基因蠕虫与野生型蠕虫进行回交时，发现野生型后代的寿命显著延长。lipl-4 Tg雌雄同体与WT雄性交配产生的F3代WT后代（T2 WT）寿命显著长于WT对照组，这证明溶酶体脂解作用具有跨代促进长寿的特性。

进一步的机制探索发现，这一现象与深刻的表观遗传变化有关。在lipl-4转基因线虫中，组蛋白H3赖氨酸79的二甲基化和三甲基化（H3K79me2和H3K79me3）的含量均有所增加，且在转录起始位点（TSS）上下游各1kb范围内丰度显著升高。

关键基因his-71：表观遗传记忆的载体

通过整合ChIP-seq数据与RNA-seq数据，研究团队发现了一个关键基因his-71。该基因编码组蛋白变体H3.3，在lipl-4转基因线虫中，his-71的转录水平显著升高。功能实验证实，his-71是跨代长寿不可或缺的分子：H3.3的无效突变使lipl-4转基因引起的寿命延长效应从+35%降至-1%，his-71缺失突变使寿命延长效应从+53%降至+13%。此外，研究还发现his-71会借助卵黄蛋白和其受体RME-2进入卵母细胞，将延寿信号传递给下一代。

溶酶体信号通路的协同作用

研究团队对溶酶体相关代谢信号进行了深入研究。他们发现，溶酶体mTORC1信号通路通过HIS-71和DOT-1.3介导的甲基化作用，调控跨代长寿。当敲低raga-1基因（调控溶酶体mTORC1的关键蛋白）时，线虫体内的his-71会被激活，T2代野生型后代的寿命显著延长，但这种延长现象会被his-71（lf）或dot-1.3（lf）突变体抑制。

同时，肠道中腺苷一磷酸激活蛋白激酶（AMPK）的溶酶体募集也能通过DOT-1.3介导的HIS-71甲基化作用，促进跨代长寿。构建的aak-2 lyso-Tg线虫品系，其T2野生型后代平均寿命延长了17%，这表明AMPK的溶酶体定位对触发跨代延寿信号至关重要。

最关键的是，研究在生理饥饿条件下验证了上述机制的真实性。让处于L1阶段的幼虫经历6天饥饿后，野生型平均寿命延长19%；但这一饥饿延寿效应在his-71（lf）和dot-1.3（lf）突变体中完全消失，在lip-4（lf）突变体中仅延长10%。进一步检测发现，经历饥饿的野生型成虫在第1天时，lip-4和his-71转录水平显著升高，H3K79me2修饰量也同步增加，而lipl-4（lf）突变体会完全阻断饥饿诱导的his-71转录上调。

结 语

这项研究清晰揭示了饥饿驱动溶酶体信号通路调控跨代长寿的核心机制：饥饿作为关键环境诱因，首先激活溶酶体脂解作用，触发AMPK溶酶体募集与mTORC1抑制的协同反应；进而上调组蛋白H3.3变体his-71的表达，经DOT-1.3介导的H3K79甲基化修饰后，HIS-71通过肠道-生殖系传递将延寿信号跨代传递，最终实现多代寿命延长。

图1 溶酶体相关代谢信号通路通过DOT-1.3介导的HIS-71甲基化调控跨代长寿

需要强调的是，本研究在秀丽隐杆线虫中完成，虽揭示了溶酶体通过表观遗传影响后代的核心机制，但不可直接推论至人类，更不能断言“轻断食可将长寿遗传给子孙”。其真正价值在于，首次清晰阐释了“能量感知如何影响遗传”这一基本科学问题，构建了从体细胞代谢到生殖细胞表观遗传记忆的完整通路。这不仅推进了基础科学认知，也为探索人类代谢健康与衰老干预提供了新视角。未来仍需探究该通路在高等生物中的保守性、与其他长寿机制的交互作用等关键问题。尽管临床应用尚远，但这项研究无疑开启了一扇新窗，让我们得以窥见生命传递环境印记的精妙设计，为理解衰老与遗传带来新的希望。

参考资料：

1. Zhang Q, Dang W, Wang MC. Lysosomes signal through the epigenome to regulate longevity across generations. Science. 2025;389(6767):1353-1360.