不惧耐药基因-BFTAF同样适用于预存耐药的HIV感染者

导语：具有独特结构的BIC 与血浆蛋白结合率＞99%，与HIV-1 的DNA 复合物结合更为紧密。

抗反转录病毒治疗（ART）的诞生已经让人类免疫缺陷病毒（HIV）感染转为一类可防可控的慢性疾病。自1987 年发展至今，ART 模式也从最初的核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）单药治疗演变到如今的以创新整合酶链转移抑制剂（INSTI）为基础的联合抗病毒治疗，经历了重重变迁。过去，感染者常需联合使用多片药物进行ART，直到2017-2019 年间，中国陆续批准多个基于INSTI 的单片复方制剂用于HIV 感染抗病毒治疗[1]，为医患双方都提供了有力武器。这类单片复方制剂到底有何神奇之处？跟随本文一起来了解一下吧~

干预HIV 生命周期，强效抑制病毒复制

HIV 属于反转录RNA 病毒，反转录形成的DNA 会被整合入宿主基因组。其生命周期

共经历以下几个阶段[2]：

⚫ HIV 通过其颗粒表面的包膜糖蛋白与宿主细胞膜表面的CD4、趋化因子受体CCR5/CXCR4 相互作用、融合，将病毒核心导入靶细胞；

⚫ 利用反转录酶将病毒核糖核酸（RNA）反转录为DNA；

⚫ 在病毒衣壳的帮助下导入细胞核、脱壳，病毒DNA 整合至宿主基因组；

⚫ 在宿主酶的介导下，病毒DNA 转录成信使RNA（mRNA）以及病毒RNA；

⚫ mRNA 被转运到细胞质中并进行翻译，产生病毒蛋白；

⚫ 病毒蛋白通过蛋白酶裂解切分，包裹病毒RNA 和酶类、组装后释放出细胞，并最终形成成熟的新病毒颗粒。

一旦HIV 的DNA 整合到宿主基因组中，只要细胞存在，病毒就有能力不断重启，持续进行高水平的复制与广泛变异[2]。这一机制也使得HIV 难以用目前的医疗手段消除殆尽[2]，因此感染者需要在感染初期便选择强效药物快速启动ART（Rapid ART），以及时干预HIV 生命周期，抑制病毒的复制。

而如今临床上之所以多推崇NRTI 联合INSTI 的ART 方案，也是因为这两类药物有利于干预HIV 生命周期中较为关键的反转录和整合过程。

独特分子结构，让B/F/TAF 面对HIV 强势出击！

NRTI 是ART 中始终占有重要地位的药物，随着时代的发展，INSTI 也逐渐占据ART 核心位置[3]。INSTI 单药应用时即显示出高效抗病毒活性[3]，与NRTI 联用更是“珠联璧合”，共同构成了目前的ART 趋势。而比克恩丙诺片（B/F/TAF）则是目前《成人HIV 感染治疗和预防抗反转录病毒药物：2020 国际抗病毒学会美国分会（IAS-USA）建议》、美国卫生与人类服务部（DHHS）《成人和青少年HIV 感染者抗反转录病毒药物使用指南》、《欧洲临床艾滋病学会（EACS）指南（2021）》、《中国艾滋病诊治指南（2021 版）》等国内外权威指南均一致推荐

用于ART 的方案[4-7]。

为何B/F/TAF 受到如此青睐？让我们从它的药物组成讲起。

B/F/TAF 由2 种强效NRTI——恩曲他滨/丙酚替诺福韦（FTC/TAF）与第三代INSTI——比克替拉韦（BIC）强强联合制成，分别作用于HIV 生命周期中的反转录和整合过程。

FTC/TAF 为HIV-1 反转录酶底物，其中FTC 是合成核苷胞嘧啶类似物，在细胞内磷酸化后可与细胞脱氧胞苷5′-三磷酸竞争性抑制反转录酶，并入复制的HIV-1 DNA 中，从而导致病毒DNA 合成链断裂；TAF 经细胞摄取后可迅速激活为替诺福韦（TFV），与FTC 机制相似，磷酸化TFV 同样可竞争性抑制HIV-1 反转录酶；BIC 则可与HIV 整合酶的催化位点结合，在病毒DNA 整合入宿主基因组的过程中及时阻断DNA 链转移

活性[8]。

而比克恩丙诺片（B/F/TAF）则是目前《成人HIV 感染治疗和预防抗反转录病毒药物：

2020 国际抗病毒学会美国分会（IAS-USA）建议》、美国卫生与人类服务部（DHHS）《成人和青少年HIV 感染者抗反转录病毒药物使用指南》、《欧洲临床艾滋病学会（EACS）指南（2021）》、《中国艾滋病诊治指南（2021 版）》等国内外权威指南均一致推荐用于ART 的方案[4-7]。

为何B/F/TAF 受到如此青睐？让我们从它的药物组成讲起。

B/F/TAF 由2 种强效NRTI——恩曲他滨/丙酚替诺福韦（FTC/TAF）与第三代INSTI——比克替拉韦（BIC）强强联合制成，分别作用于HIV 生命周期中的反转录和整合过程。

FTC/TAF 为HIV-1 反转录酶底物，其中FTC 是合成核苷胞嘧啶类似物，在细胞内磷酸化后可与细胞脱氧胞苷5′-三磷酸竞争性抑制反转录酶，并入复制的HIV-1 DNA 中，从而导致病毒DNA 合成链断裂；TAF 经细胞摄取后可迅速激活为替诺福韦（TFV），与FTC 机制相似，磷酸化TFV 同样可竞争性抑制HIV-1 反转录酶；BIC 则可与HIV 整合酶的催化位点结合，在病毒DNA 整合入宿主基因组的过程中及时阻断DNA 链转移

活性[8]。

值得一提的是，该药物中所选用的创新型无助推INSTI——BIC 基于其他INSTI 进一步优化了对侧链和卤代苯基。因此不同于拉替拉韦（RAL）、艾维雷韦（EVG）与多替拉韦（DTG），BIC 具有独特的恶唑桥接双环和一个由三取代2,4,6 三氟苄基组成的卤代苯基结构[9-11]。

图2 BIC 分子结构特点

这一独特化学结构使得BIC 与血浆蛋白结合率＞99%，且有效延长血浆半衰期。相较于DTG，BIC 与HIV-1 的DNA 复合物结合也更为紧密，解离时间更长，能够持久、强效地抑制病毒DNA 复制[12-14]。

具有以上特性的BIC 再联合F/TAF，令B/F/TAF 与其他ART 方案相比能够更有效地干预HIV 生命周期。而目前研究也已证实，无论短期还是长期，面对HIV 时B/F/TAF 都能展现出“强势”的一面。

B/F/TAF 相关的两项重磅Ⅲ期研究——1489 研究和1490 研究提示，初治HIV 感染者使用B/F/TAF 后短期内即可快速抑制病毒，4 周病毒载量均值下降近3 log10，12 周病毒学抑制率高达96.3%[15-18]。从上述两项研究最新的5 年随访数据来看，HIV 感染者240 周病毒学抑制率持续达98%以上[19]。

图3 B/F/TAF 使用12 周病毒学抑制率达96.3%，240 周≥98%作为最小单片完整方案，B/F/TAF 可快速启动，强效长期抑制病毒，144 周药物相关耐药发生率为0，不良反应少[16，20]，有利于HIV 感染者者依从性提高，有研究证实其依从性显著高于含DTG 的多片或单片方案[21]。

小结

由2 种强效NRTI（FTC/TAF）与第三代INSTI（BIC）联合制成的B/F/TAF 能强效干预HIV 生命周期，该药物中包含的BIC 所具有的独特分子结构使其与血浆蛋白结合率＞99%，与HIV-1 的DNA 复合物结合更为紧密，能够持久、强效地抑制病毒DNA 复制。

目前研究数据也证实了B/F/TAF 无论长短期均可快速且强效地抑制病毒，是HIV 感染者的优选ART 方案。

参考文献：

[1] 张仁芳, 卢洪洲. 含整合酶抑制剂抗HIV 单片复方制剂与中国HIV 感染者常见合并用药的相互作用及临床管理[J]. 中国艾滋病性病, 2021, 27(9):4.

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