IF41.8！柳叶刀子刊：7.2 mg司美格鲁肽打开「深度减重」新窗口

肥胖已成为全球性的健康危机，其管理不仅关乎体重数字的下降，更关乎一系列并发症风险的降低和生活质量的全面提升。近年来，以司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），因其较强的降糖、减重及心血管保护作用，逐渐成为2型糖尿病综合管理的重要组成部分之一 ^[1]。然而，临床实践中部分患者对现有标准剂量（2.4mg/周）反应不足，或渴望达成更深度的减重目标。能否通过进一步提升剂量来满足这一未被满足的临床需求？其疗效增益与安全代价如何？

近期，发表于权威期刊《The Lancet Diabetes & Endocrinology》（IF：41.8）的STEP UP研究，首次评估了每周皮下注射司美格鲁肽7.2mg在肥胖成人中的疗效与安全性，为上述问题提供了高质量答案^[2]。

研究设计^[2]

STEP UP是一项在全球11个国家95个中心开展的随机、双盲、安慰剂与活性对照3b期试验。研究共纳入1407名无糖尿病的肥胖成人（BMI ≥30 kg/m²），以5:1:1的比例随机分配至三组：司美格鲁肽7.2 mg组 (n=1005)；司美格鲁肽2.4 mg组 (n=201)；安慰剂组 (n=201)。所有受试者均接受生活方式干预，治疗周期持续72周。

所有受试者均从0.25mg起始，每4周递增，至第16周均达到2.4mg。从第20周开始，7.2mg组直接调整至7.2mg维持剂量（无需中间滴定），2.4mg组则维持原剂量，安慰剂组继续接受安慰剂。这种设计直接模拟了临床实践中对2.4mg剂量反应不佳者换用更高剂量的场景。

研究主要终点包括从基线至72周，司美格鲁肽7.2mg组相较于安慰剂组在体重百分比变化和体重下降≥5%的受试者比例方面的优势。关键的次要终点则包括7.2mg组与2.4mg组的体重百分比变化比较，以及达成≥10%、≥15%、≥20%、≥25%体重下降目标的患者比例等，旨在全面评估高剂量疗法的增值效益。

主要结果^[2]

1. 总体减重：至72周时，采用治疗政策估计（Treatment Policy Estimand，反映现实世界疗效）的分析显示：

• 司美格鲁肽7.2mg组体重平均下降18.7% (SE=0.4)

• 司美格鲁肽2.4mg组体重平均下降15.6% (SE=0.7)

• 安慰剂组体重平均下降3.9% (SE=0.6)

7.2 mg对2.4 mg的估计治疗差（ETD）为−3.1%（95% CI：−4.7至−1.6；P<0.0001），这意味着剂量提升3倍带来了额外3.1%的体重下降；对安慰剂的ETD为−14.8%（95% CI：−16.2至−13.4；P<0.0001）。

2. 达到不同减重阈值的比率：7.2 mg 组在多数阈值上的达成率均显著优于2.4 mg与安慰剂。

• 体重下降≥20%的受试者占比：7.2mg组为47.7% vs 2.4mg组33.3%  (OR=1.8; P=0.0006)；

• 体重下降≥25%的受试者占比：7.2mg组为31.2% vs 2.4mg组15.3%  (OR=2.4; P<0.0001)。

72周体重变化及达到不同减重阈值的参与者比例^[2]

3. 腰围与代谢指标：

• 腰围：与安慰剂相比，司美格鲁肽7.2mg组在腰围（ETD=−11.7 cm；95% CI −13.0 到 −10.4；P<0.0001）、绝对体重（−20.9 kg；ETD vs 2.4 mg −3.6 kg；P<0.0001）与BMI（−7.5 kg/m²）上均有显著改善。

• 血糖代谢：司美格鲁肽7.2mg组HbA_1c平均下降约−0.32%（vs 安慰剂 ETD −0.30；P<0.0001）。另外，在基线处于糖代谢异常（糖尿病前期）的受试者中，7.2mg组有83.4%在72周时逆转为血糖正常，这一比例显著高于2.4mg组的73.8%和安慰剂组的36.6%。

• 血压与血脂：7.2mg在降低收缩压、舒张压、甘油三酯、VLDL胆固醇等方面均显示出优于安慰剂的显著效果，部分指标较2.4mg也有进一步改善。

基线至72周腰围和血糖控制的变化^[2]

4. 安全性与耐受性：

司美格鲁肽7.2mg的安全性特征总体与GLP-1RA药物类别一致，未发现新的安全信号，但部分不良事件发生率确实随剂量增加而升高。

• 胃肠道事件：最为常见，7.2mg组、2.4mg组和安慰剂组的发生率分别为70.8%、61.2% 和42.8%。大多数事件为轻中度、一过性，主要发生在剂量递增期。

• 感觉异常（Dysaesthesia）：7.2mg组有22.9% 的受试者报告了此类事件（如感觉过敏、皮肤灼烧感、感觉迟钝等），高于2.4mg组（6.0%）和安慰剂组（0.5%）。绝大多数为轻度，且多数在试验结束前缓解。

• 停药率：因不良事件导致永久停药的比例在三组中分别为7.2mg组5.4%、2.4mg组4.0%、安慰剂组1.0%。严重不良事件发生率在7.2mg组（6.8%），低于2.4mg组（10.9%）。

整体而言，7.2mg剂量的耐受性是可接受的，其增加的不良事件主要是非严重的、可管理的。对于追求深度减重获益的患者而言，这一风险收益比可能是正向的。

思考与总结

STEP UP 结果提示，将司美格鲁肽剂量提高至7.2 mg能显著提升深度减重的达成率，并伴随腰围、糖代谢及心代谢风险因子的改善，但同时胃肠道反应和感觉异常发生率增加，需要合理的剂量递增与个体化管理。考虑到受试人群特征及研究范围，结论的外推性仍有限；而随着司美格鲁肽口服制剂（如OASIS-4研究等）和心血管结局研究的推进，未来不同剂量与剂型的价值定位仍有待长期比较与实践验证，也证明肥胖药物治疗格局正快速走向多元化^[3]。

总之，STEP UP研究迈出了通向肥胖精准治疗的重要一步。指出通过剂量策略可以将“可达的减重目标”显著上调，从而可能改变某些高风险或对深度减重有明确需求患者的治疗路径。与此同时，剂量提升带来的耐受性问题提醒处方者在实施前需与患者充分沟通期望值与潜在副作用、并预先规划耐受性管理方案。

未来，如何识别最可能从高剂量治疗中获益的优势人群，并优化治疗路径以最大化疗效、最小化风险，将是下一个需要深入探索的焦点。

参考文献：

1. 中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南（2024版）. 中华糖尿病杂志，2025，17(01):16-139. 

2. Wharton S, et al. Once-weekly semaglutide 7·2 mg in adults with obesity (STEP UP): a randomised, controlled, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. Published online September 14, 2025.

3. Wharton S, et al. Oral Semaglutide at a Dose of 25 mg in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2025;393(11):1077-1087.