Y染色体"叛变"！Nature揭开男性癌症高死亡率新谜团

根据2022年中国国家癌症中心发布的数据，2022年的癌症死亡人数为257.42万人，男性死亡人数高于女性（162.93万人vs. 94.49万人）。2022年中国人群关于所有癌症部位的粗死亡率为182.34/10万，男性225.97/10万，女性136.79/10万。男性所有癌症部位的粗死亡率和调整后的年龄标准化死亡率均高于女性。

这些数据表明，中国男性癌症负担明显高于女性，长期以来，流行病学研究指出吸烟、饮酒、慢性肝病、肥胖、饮食习惯等因素在男性高发癌症中占重要地位，但这种性别差异的分子机制长期未被阐明。直到这篇发表于顶级学术期刊《自然》（Nature）的一项泛癌研究，标题为“Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome”，首次揭示外周血单核细胞（PBMCs）中的Y染色体缺失（LOY）这一男性最常见的体细胞改变现象，可能是解开男性癌症高死亡率的关键线索。

图源：Nature

揭秘男性恶性细胞LOY驱动死亡的机制

为探讨PBMCs、PBMC衍生的肿瘤免疫细胞和恶性细胞中的LOY是否相关，以及这种关系是否会导致癌症死亡率增加。科学家们通过对来自29种人类肿瘤类型以及自体和合成小鼠模型的大量和单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，对良性和恶性细胞中LOY的基因组学、组织病理学、生物学和临床后果进行全面的泛癌分析。研究数据显示：

1. 多细胞类型普遍存在LOY：不仅恶性上皮细胞中检测到高频率的LOY，肿瘤微环境中的基质细胞和多种免疫细胞（包括CD4⁺、CD8⁺ T细胞）同样存在LOY。

2. 肿瘤与外周血LOY相关联：患者外周血PBMCs中LOY比例，与其肿瘤组织中恶性细胞及T细胞的LOY程度高度相关，提示二者在体内可能相互影响。

3. LOY诱导免疫抑制表型：携带LOY的CD4⁺ T细胞展现出增强的Treg（调节性T细胞）特征，而LOY的CD8⁺ T细胞则表现出活性、TCR信号传导和细胞毒性功能显著下降。

4. 多细胞LOY预示最差预后：恶性上皮细胞、CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞同时出现LOY的肿瘤患者，其生存率最低，三者LOY程度可作为独立且叠加的预后指标。

5. 潜在机制假说：

· 趋化吸引模型：LOY肿瘤细胞可能分泌特定趋化因子，选择性招募外周血中携带LOY的免疫细胞；

· 诱导模型：LOY上皮细胞通过分泌含有基因组损伤因子的胞外囊泡，可在相邻正常细胞中诱发LOY。

图1 LOY对良性细胞的影响及其与LOY恶性上皮细胞的协同作用对癌症患者生存的影响 

LOY与行为因素：启示男性行为干预

PBMCs中的LOY可能表明基因组损伤，这种损伤可能由环境因素（如吸烟、致癌物等）或衰老引起，而这种损伤会推动恶性细胞中的LOY和肿瘤进展。已有相关研究证明与非吸烟者相比，吸烟者中的LOY现象更常见，并且吸烟对LOY的影响是剂量依赖性的。不过值得注意的是，戒烟后这种影响是暂时的，会在戒烟后消失。我国国家癌症中心发布在《The Lancet Global Health》上的一篇文章，科学家们选定了最常见的23个致癌因素分为行为、饮食、代谢、环境和感染这五类，估算了这些危险因素在中国各省男性中的影响性。结果显示，从各危险因素看，对全国男性影响最大的五个致癌因素为吸烟、HBV感染、水果摄入不足、饮酒和PM2.5暴露。各省份前五位危险因素表现出明显的异质性，但男性主动吸烟这个致癌因素在所有31个省份中均排名第一（图2）。整体来看，这些风险因素与中国男性主要癌种（如肺癌、肝癌、结直肠癌等）的发病顺位高度一致，提示生活方式与环境暴露仍是可干预的关键因素。

图2 可改变风险因素导致的癌症死亡比例（%）

男性牢记防癌三字诀：戒烟草、控腰围、勤筛查

科学家们估计通过主要癌症控制措施，中国每年可预防超100万例癌症死亡（占所有癌症死亡的45.2%），个人防癌有如下建议：首先一定要远离烟草，停止使用任何形式烟草产品（包括电子烟，远离二手、三手烟）；其次要健康饮食（多吃植物性食物、白肉、坚果，限制精制食品与红肉，每周熟红肉不超500克 ）；限制酒精；同时要保持健康体重和腰围并且适当锻炼（每周150分钟中等强度或75分钟剧烈运动）；接种相关预防感染的疫苗包括人乳头瘤病毒（HPV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和幽门螺杆菌（HP）。

结合上海抗癌协会的发布《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐（2025 版）》建议，还推荐居民们及时筛查，筛查可以在早期发现某些癌症及癌前期病变，从而及早开始更好、更有效的治疗（表1）。

年龄段

表1 男性癌症筛查推荐时间表

结 语

男性癌症防控，是一场基因机制与生活方式交织的“持久战”。从Y染色体缺失揭示的肿瘤免疫微环境奥秘，到吸烟、酗酒等不良习惯对癌症发病的助推，我们既看清了男性癌症高负担的复杂成因，也手握预防与筛查的“武器” 。随着对基因机制研究的深入、防控策略的细化落地，愿男性群体能逐步挣脱癌症高风险的枷锁，以科学认知与积极行动，守护自身健康。

参考文献：

1. Chen X， Shen Y， Choi S， et al. Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome. Nature. Published online June 4， 2025.

2. Han B， Zheng R， Zeng H， et al. Cancer incidence and mortality in China， 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53. Published 2024 Feb 2.

3. Chen W， Xia C， Zheng R， et al. Disparities by province， age， and sex in site-specific cancer burden attributable to 23 potentially modifiable risk factors in China: a comparative risk assessment. Lancet Glob Health. 2019;7(2):e257-e269.

4. Qi J， Li M， Wang L， et al. National and subnational trends in cancer burden in China， 2005-20: an analysis of national mortality surveillance data. Lancet Public Health. 2023;8(12):e943-e955.

5. 上海抗癌协会. 居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐（2025版）. Published April 16， 2025. Assessed June 16， 2025. https://shac.org.cn/new/content/fid/755.html

6. Dumanski JP, Rasi C, Lönn M, et al. Mutagenesis. Smoking is associated with mosaic loss of chromosome Y. Science. 2015;347(6217):81-83.