HIV“永生按钮”究竟藏在哪里？一份意外病历发现惊人线索，约翰霍普金斯最新研究锁定这个细胞

人类免疫缺陷病毒（HIV）感染仍然是全球公共卫生的重大挑战。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）可以将病毒血载量压制到检测不到的水平，并维持病毒学不可检测、不可传播（U=U）状态，使感染者能够拥有接近正常的寿命和生活质量。近年，来自《柳叶刀》子刊（Lancet HIV）的研究显示，仅有极少数患者在经过高风险的骨髓干细胞移植后取得病毒持久清除，这种方法风险高、成本巨大，无法广泛应用^[1]。

导致这一难题的核心瓶颈是HIV的潜伏病毒库（viral reservoir）。传统观点中，HIV潜伏病毒库常被描述为静止、休眠的细胞群体^[2,3]。但近十余年的研究逐渐发现，这一描述并不完整。在长期ART下，HIV原病毒并非随机散布在大量不同的T细胞中，而是高度集中于一部分发生过克隆扩增（clonal expansion）的CD4⁺ T细胞群体^[2,3]。换言之，许多携带原病毒的细胞并不是各自独立存在，而是来自同一个祖细胞的反复分裂。

这意味着，细胞增殖本身，是HIV潜伏病毒库得以长期维持和扩大的关键机制之一。那么，这些高度依赖增殖的HIV感染细胞，是否存在可被靶向的生物学弱点？

2025年12月，约翰霍普金斯大学医学院团队发表的一项突破性研究针对这一问题展开，并提出了一种新的治疗思路^[3]。

图源：参考文献^[3]

研究背景及设计

1. 研究背景^[3]

这项研究的灵感来源于一个临床个案。一名同时患有HIV和癌症（转移性肺癌）的患者，在接受常规化疗后，其体内含有HIV原病毒的CD4⁺ T细胞数量显著下降。

这一现象提示正在活跃增殖的HIV感染克隆，可能对化疗药物更为敏感。研究团队由此提出假说——若能特异性刺激这些克隆细胞增殖，再施以抗增殖药物，或许能实现选择性清除。

2. 研究设计^[3]

为了验证这一假说，研究团队从患者体内选取了一个特征明确的HIV感染T细胞克隆（ZNF721i克隆）。该克隆携带完整的、具有复制能力的前病毒，整合在ZNF721基因中。

在体外对这些细胞进行刺激，使它们像在体内一样激活和增殖。再将这些激活克隆分别与以下药物共同培养，比较不同处理后，这些感染细胞的增殖情况：

• 两种抗癌化疗药物：紫杉醇和卡铂；

• 一种免疫抑制/抗增殖药物：吗替麦考酚酯；

• 对照组：不添加任何药物。

核心研究结果

1. 抗原刺激显著促进克隆扩增^[3]

当仅用抗原肽刺激时，ZNF721i克隆在10天内出现了剧烈扩增，细胞数量增加了24倍至112倍，这证实了潜伏感染克隆具有强大的增殖潜能。

 图 1 抗增殖药物可显著阻断对Gag肽有反应的HIV-1感染细胞增殖^[3]

2. 抗增殖药物有效阻断扩增^[3]

• 紫杉醇：在抗原刺激后加入，可使克隆细胞数量降低32倍至53倍。

• 吗替麦考酚酯：同样表现出60倍的抑制效果。

• 卡铂：单独使用未观察到明显抑制效应，提示其在该模型中并不能有效阻断感染克隆的扩增。

 图2 紫杉醇在不抑制 T 细胞激活的前提下，阻断Gag反应性细胞的增殖^[3]

3. 单细胞测序揭示深层机制^{[2, 3]}

为了深入理解紫杉醇如何发挥作用，研究者进行了单细胞RNA测序和T细胞受体测序分析后发现：

• 抗原刺激后，所有对Gag肽有反应的T细胞克隆（不止ZNF721i）都富集到了增殖/活化细胞簇中，并高表达细胞周期和活化相关基因。

• 紫杉醇处理后，这些反应性克隆在增殖细胞簇中的比例显著降低，同时细胞中与微管功能和细胞周期阻滞相关的基因表达上调。这表明紫杉醇通过干扰细胞骨架，将已活化并进入细胞周期的感染细胞阻滞于特定周期阶段，进而诱导其死亡。

• 重要的是，紫杉醇并未阻断T细胞的初始活化（细胞仍能产生IFN-γ、TNF-α等细胞因子），其作用焦点是后续的增殖过程。

综合体内观察与体外功能实验，研究者提出了一个重要推论：至少一部分HIV潜伏病毒库细胞，并非依靠长期静止存活，而是依赖周期性增殖来维持数量^[3]。

正因为如此，这些细胞在生物学上可能对抗增殖压力异常敏感。当其无法继续分裂时，原本稳定存在的感染克隆就会逐渐衰减。

这一区别非常关键。它意味着清除HIV潜伏病毒库，未必只能通过唤醒病毒再杀死细胞，也可能通过阻断感染细胞自身的生存与扩增机制来实现。

如何理解这项研究的创新性？

这项研究的价值，并不在于发现了某种可以直接用于治疗HIV的化疗方案，而在于它在概念层面提供了三个重要启示^[3]：

第一，HIV潜伏病毒库并非生物学上完全惰性，而是一个动态、依赖细胞增殖维持的系统。

第二，克隆扩增型感染细胞本身，可能比非感染细胞更依赖持续分裂，从而形成可被利用的治疗窗口。

第三，针对宿主细胞行为而非病毒本身的干预策略，值得被系统性探索。

以上的这一思路并非孤立存在。近年来，《柳叶刀》子刊发表的多项研究同样指出，在长期ART下，HIV潜伏病毒库的稳定性在很大程度上由克隆扩增驱动，而非新感染事件^[4]。

相关研究显示，大量残留HIV DNA来自少数反复扩增的T细胞克隆，这些细胞往往参与免疫应答、受到抗原刺激，并具备较强的存活与分裂能力^[4]。这一发现与约翰霍普金斯团队在单个克隆层面的观察形成了高度呼应。

从更宏观的角度看，这意味着抑制感染细胞扩增正在成为HIV治愈研究中一个逐渐清晰的方向。

 图3 HIV对CD4⁺ T细胞计数的影响，以及HAART治疗和免疫治疗对HIV与肿瘤细胞的作用

结 语

当然，这项研究也存在局限性，它目前仅基于一位患者的细胞在体外完成。要将此策略转化为临床现实，还面临诸多挑战，比如：如何系统性地鉴定每位患者体内主要HIV感染克隆的抗原特异性？如何安全地在体内实现抗原特异性刺激？如何优化抗增殖药物的使用时机和剂量以最大化疗效并最小化毒性？

HIV治愈之路仍是一条漫长而曲折的道路，目前绝大多数人仍需依赖终身ART维持病毒压制。尽管如此，这项研究无疑为HIV治愈领域点燃了一盏新的指路明灯。它将我们的注意力从“如何唤醒沉默的病毒”部分转移到了“如何识别并清除增殖的感染细胞”上。随着单细胞测序、T细胞受体组库分析和高通量抗原筛选技术的飞速发展，实现个体化、精准化的HIV潜伏病毒库清除已不再是遥不可及的梦想。

本文封面图源摄图网

参考文献：

1. Salgado M, Gálvez C, et al. Dynamics of virological and immunological markers of HIV persistence after allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation in the IciStem cohort: a prospective observational cohort study. Lancet HIV. 2024;11(6):e389-e405.

2. Johns Hopkins Medicine. Researchers See Dramatic Drop in HIV-Infected Immune Cells in Patient After Cancer Treatment Received. 12/15/2025. https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/2025/12/researchers-see-dramatic-drop-in-hiv-infected-immune-cells-in-patient-after-cancer-treatment-received

3. Dragoni F, Sop J, Gurumurthy I, et al. Selective targeting of HIV-infected clones by cognate peptide stimulation and antiproliferative drugs. J Clin Invest. 2025;135(24):e197266.

4. Alongi F, Giaj-Levra N, et al. Radiotherapy in patients with HIV: current issues and review of the literature. Lancet Oncol. 2017;18(7):e379-e393.