Th17不是源头，银屑病到底从哪一步开始失控？Nature揭秘浙大二院团队发现的这个表皮炎症新起点

银屑病是一种常见的慢性免疫介导性炎症性皮肤病，全球患病率约2%-3%左右，我国也有相当数量的患者，需要长期面对反复发作的红斑、脱屑和瘙痒，严重者还会累及关节和多系统^[1]。大量研究已经证明，白细胞介素-23/白细胞介素-17（IL-23/IL-17）轴是银屑病发病的主通路，相关的生物制剂已经在临床广泛应用^[2]。

不过，到底是谁在皮肤局部“点火”？哪些细胞先动起来？角质细胞只是被动“受害者”，还是也在主动推波助澜？这些问题一直没有完全回答。

近期，浙江大学医学院附属第二医院皮肤科团队在Nature Communications发表了一篇标题为“Single cell transcriptomics of human psoriasis and epidermal specific Ube2l3 deficient mice highlight CXCL16/CXCR6 involvement in psoriasis development”的研究^[3]。该研究不仅构建了一种新型表皮特异性Ube2l3缺陷小鼠模型，还首次系统性地揭示了CXCL16/CXCR6信号轴在银屑病表皮免疫微环境中的核心作用，为未来精准治疗提供了新靶点。

一、传统认识：IL-23/IL-17轴是“主干线”，但发源并不清晰

过去十多年，银屑病发病模型大致可以概括为：外界触发因素（感染、机械刺激、药物、压力等）作用于皮肤，引起角质细胞损伤和应激，释放抗菌肽和危险信号；这些信号激活树突状细胞（DC），促使其产生IL-23等细胞因子，继而驱动T细胞向Th17/Tc17方向分化，源源不断分IL-17A、IL-17F等炎症因子，再次作用于角质细胞，引起表皮增生、炎症细胞浸润和血管扩张^[4]。

IL-23/IL-17轴的重要性已经被大量临床实践印证，以司库奇尤单抗、依奇珠单抗、比美木单抗等为代表的IL-17及其受体抑制剂，和针对IL-23的多种单抗，已成为中重度银屑病治疗的核心药物^[5]。

另一方面，有研究早就注意到C-X-C基序趋化因子16（CXCL16）及其受体C-X-C趋化因子受体6（CXCR6）在银屑病皮损中明显上调：CXCL16主要由角质细胞、单核细胞和树突状细胞表达，而CXCR6更多表达在CD8⁺ T细胞上，功能实验提示CXCL16能选择性招募CXCR6⁺ CD8⁺ T细胞进入皮肤，并促进其迁移和活化^[6]。

但这些工作往往聚焦单一细胞或单一环节，没有把角质细胞、树突状细胞、γδT细胞和CD8⁺ T 细胞放在同一幅“细胞地图”中系统分析。这一空白，正是本次中国研究团队补齐的。

二、中国团队构建新型银屑病小鼠模型，模拟人体病理特征^[3]

研究起点来自一个关键分子：泛素结合酶E2L3（UBE2L3）。团队此前的研究提示，银屑病患者表皮中UBE2L3表达下调，与前体白细胞介素-1β（pro-IL-1β）的降解障碍有关，从而导致IL-1β在表皮局部堆积。

为了进一步验证UBE2L3在银屑病中的作用，浙大团队构建了表皮特异性Ube2l3基因敲除小鼠（Ube2l3△Epi），通过他莫昔芬诱导，成功模拟了人类银屑病的典型表现：皮肤增厚、红斑、鳞屑，以及表皮增厚、血管新生、T细胞浸润等组织学特征。

更重要的是，该模型在转录组和蛋白水平与人类银屑病高度相似。通过批量RNA测序和单细胞RNA测序，研究者发现，在表皮中显著上调的基因主要富集在IL-17信号通路、炎症反应、细胞趋化等关键通路中，而在真皮中的变化则相对有限，提示表皮是银屑病免疫反应的主战场。

图1 摘要图示^[3]

三、谁在分泌IL-17A？小鼠与人之间存在“物种差异” ^[3]

有了可靠的小鼠模型，团队进一步利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）对表皮浸润的淋巴细胞进行精细分型，重点寻找 IL-17A究竟来自哪一群细胞。

1. 小鼠：表皮的 IL-17A 主要来自 Vγ2⁺ γδT17

在 Ube2l3^ΔEpi 小鼠表皮中，scRNA-seq显示一类γδT17 细胞（gdT17）显著增多，它们高表达 Il17a、Il17f 以及特征性TCR基因（Tcrg-V4 等），而传统的树突状表皮 T 细胞（DETC）比例下降。

流式细胞术进一步证实，在Ube2l3^ΔEpi小鼠表皮中，IL-17A⁺ γδT细胞比例显著高于对照小鼠，而αβT细胞中的IL-17A变化并不明显；真皮中γδT细胞的IL-17A表达则无明显差别。中和 IL-17A 的抗体处理，可以明显减轻表皮增厚、降低T细胞浸润、促进角质细胞分化。

这说明，在小鼠表皮 Ube2l3 缺失的背景下，Vγ2⁺ γδT17 是表皮IL-17A的主要来源和关键致病细胞。

2. 人类：银屑病表皮的主角是CXCR6⁺ CD8⁺ Tc17

在另一端，研究者对人类银屑病皮损和正常表皮的T细胞进行了单细胞测序和整合分析，分析结果显示：在银屑病表皮中，以Tc17为代表的CD8⁺ T细胞亚群明显富集，且表达IL-17A、IL-17F、IL-26、CCL20等多种17型细胞因子；一个非常突出的特征，是这些Tc17亚群上CXCR6 表达显著升高；免疫荧光可以看到CXCR6⁺ CD8⁺ T细胞大量聚集于银屑病表皮。

流式细胞术则证实，银屑病表皮中IL-17A⁺CXCR6⁺ T细胞比例显著增加，其中以CD8⁺ T细胞为主。

也就是说，在人类银屑病中，IL-17A的主要“源头”是CXCR6⁺ CD8⁺ Tc17细胞，而不是传统意义上我们熟悉的Th17细胞。

尽管细胞类型存在差异，但两者在信号通路层面高度一致，均高表达CXCR6受体，且其配体CXCL16在表皮中显著上升。这表明，CXCL16/CXCR6信号轴在银屑病的IL-17A产生中具有跨物种的保守性。

图2 小鼠与人类表皮中CD8⁺ Tc17与γδT17淋巴细胞亚群的对比分析^[3]

四、CXCL16/CXCR6：银屑病表皮中的“通讯热线” ^[3]

为了验证这一假设，研究者通过细胞间通讯分析 发现，在Ube2l3缺陷小鼠的表皮中，角质形成细胞和树突状细胞高表达CXCL16，而γδT细胞（小鼠）或CD8+ T细胞（人） 则高表达其受体CXCR6。这条“配体-受体对”成为表皮免疫细胞之间最活跃的通讯通道之一。

进一步实验表明，Ube2l3缺失会导致角质形成细胞中IL-1β积累，进而通过STAT3信号通路上调CXCL16的表达。而CXCL16则会吸引更多CXCR6+ T细胞进入表皮，分泌IL-17A，形成正反馈环路，持续放大炎症反应。

图3 小鼠CXCR6⁺Vγ2⁺ γδT与人类CXCR6⁺CD8⁺ T细胞在银屑病中主导IL-17信号^[3] 

五、干预CXCL16：小鼠模型中显示治疗潜力^[3]

在机制明确的基础上，研究者尝试了CXCL16中和抗体治疗。结果显示，在Ube2l3缺陷小鼠中，阻断CXCL16能显著减轻皮肤病变、降低表皮厚度、减少IL-17A+ T细胞浸润。同样，在人类银屑病表皮中，外源性CXCL16也能促进CD8+ T细胞分泌IL-17A。

这些结果提示，CXCL16不仅是一个生物标志物，更是一个潜在的治疗靶点。

总 结

这篇来自中国团队的研究，用单细胞多组学和表皮特异性基因工程小鼠，给我们呈现了一条更加完整的银屑病表皮免疫通路：

1. 在结构上，他们构建了一个高度接近人类银屑病的 表皮Ube2l3缺失小鼠模型，并通过跨物种转录组对比证明，两者在表皮免疫网络高度相似；

2. 在细胞层面，他们揭示了 小鼠以Vγ2⁺ γδT17、人类以CXCR6⁺ Tc17为主要IL-17A来源，并通过 CXCL16/CXCR6 把这些细胞与角质细胞、树突状细胞连接起来；

3. 在分子机制上，他们把UBE2L3-IL-1β-STAT3与CXCL16-CXCR6-IL-17串成一条闭合的正反馈环，将角质细胞明确放在炎症“起点”位置。

对于临床和科研工作者来说，这不仅是一次机制上的细致补充，也为未来围绕CXCL16/CXCR6、表皮免疫稳态以及复发性银屑病的精准干预提供了新的想象空间。

参考文献：

1. Yao Y, Chen LQ, et al. Skin immune microenvironment in psoriasis: from bench to bedside. Front Immunol. 2025;16:1643418.

2. Menter A, Krueger GG, et al. Interleukin-17 and Interleukin-23: A Narrative Review of Mechanisms of Action in Psoriasis and Associated Comorbidities. Dermatol Ther (Heidelb). 2021;11(2):385-400.

3. Chen XY, Ye LR, et al. Single cell transcriptomics of human psoriasis and epidermal specific Ube2l3 deficient mice highlight CXCL16/CXCR6 involvement in psoriasis development. Nat Commun. 2025;16(1):9084. Published 2025 Oct 13.

4. Lowes MA, Russell CB, Martin DA, Towne JE, Krueger JG. The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses. Trends Immunol. 2013;34(4):174-181.

5. AlMutairi N, Eassa BI. Comparing the efficacy and safety of IL-17 inhibitors for treatment of moderate-to-severe psoriasis: a randomized double blind pilot study with a review of literature. Postepy Dermatol Alergol. 2021;38(2):281-288.

6. Steffen S, Abraham S, Herbig M, et al. Toll-Like Receptor-Mediated Upregulation of CXCL16 in Psoriasis Orchestrates Neutrophil Activation. J Invest Dermatol. 2018;138(2):344-354.