夜班、夜光或催生早发癌，Nature Cancer 揭秘生物钟紊乱促癌的三大通路

还记得晚睡伤身的提醒吗？如今，它不仅仅是养生忠告，而是实打实的科学证据支持。最新发表在《Nature Cancer》（IF:28.5）的一项重磅综述文章揭示，人体的昼夜节律（生物钟）紊乱，可能和癌症的发生、发展乃至转移脱不了干系。而现在年轻人现代生活的标配正是这些熬夜加班、夜班轮岗、深夜开灯、夜宵不断这些习惯，都在悄悄打乱这个 "隐形时钟"。

 

昼夜节律：我们身体里的时间总指挥

我们身体里的昼夜节律到底是什么？你可以把它理解成身体自带的时间管理大师，主要分两大块工作：中央时钟与外周时钟。昼夜节律由位于下丘脑视交叉上核 (SCN) 的中央生物钟协调。中央生物钟接收光信号，并传递内分泌和自主神经信号，使组织特异性的外周生物钟（几乎分布在全身器官）与一天中的时间同步（图1）。

图1 SCN和外周时钟

昼夜节律主要受转录–翻译反馈回路（TTFL）调控，就像一套相互配合的开关系统：有些基因负责开（让器官活跃），有些负责关（让器官休息）。在白天，高水平的BMAL1和CLOCK会导致核心时钟蛋白 CRY、PER、REV-ERB 和ROR 以及众多时钟控制基因 (CCG) 的转录和后续翻译。在夜间，PER和CRY转位至细胞核内，抑制CLOCK-BMAL1复合物的转录活性（图2）。

图2 TTFL

这套精细的负反馈回路，不仅维持着基因表达节律，还精准驱动着细胞调控周期、基因组稳定性、内分泌功能、代谢及免疫反应等核心生命过程（图3）。

 图3 由昼夜节律调节的细胞变化过程 

生物钟乱了，癌症可能就来了？

这个时间管理大师一旦出问题，麻烦就来了。研究发现，它和癌症的关系挺复杂——有时候能帮我们抑制癌症，有时候却可能帮倒忙促癌，但具体取决于特定的生物钟基因或癌症类型（图4）。

图4 生物钟作为抑癌基因或致癌基因的作用

昼夜节律功能分化：癌症中的双向调控机制

· 对多种癌症的研究发现，肿瘤组织里的时钟基因（控制昼夜节律的基因）表达乱了套，而且核心时钟基因发生突变的患者，生存率更低。比如结直肠癌（CRC）中，有些时钟基因（如BMAL1、PER1或PER3）水平降低，另一些（如CLOCK、CSNK1E和TIM）水平升高，且前者水平低的患者生存情况更差，说明正常的昼夜节律能抑制肿瘤发展。

· 动物实验也证实，破坏某些时钟基因（如PER1、PER2、CRY1、CRY2和BMAL1）会让小鼠更容易患上淋巴瘤、骨肉瘤、肝肿瘤、血管肉瘤、卵巢肿瘤和子宫肿瘤等；同时研究发现多种增殖途径与昼夜节律时钟是双向调控的。

· 昼夜节律还能调控 MYC（一种促进癌症的基因）的功能。比如CRY2帮助分解MYC，要是CRY2缺失，MYC就会更活跃，加速淋巴瘤生长，进一步说明生物钟能通过抑制MYC来抗癌。

另一方面，在某些癌症里，时钟基因反而会促进肿瘤生长，得看具体是哪种癌症，还可能受肿瘤微环境（TME）的影响。

此外，昼夜节律紊乱对癌症的影响，还和免疫、代谢密切相关：

· 昼夜节律紊乱会让髓系来源的抑制细胞（MDSC）积累，反而减少杀死肿瘤的CD8⁺T细胞，促进了结直肠癌的进展。另外，免疫细胞的活动本身就有昼夜规律（比如某些细胞的运输和功能在一天中不同时间有波动），这可能影响肿瘤转移。

· 昼夜节律控制着细胞的代谢过程（如葡萄糖、能量的利用）。一旦紊乱，会影响TME的代谢，比如让肿瘤细胞抢更多葡萄糖，导致免疫细胞“没饭吃”而功能下降；高脂饮食等因素会通过打乱代谢，进一步削弱免疫，促进肿瘤生长。这些发现说明，生物钟是连接免疫、营养和癌症的重要纽带，具体机制还需要深入研究。

年轻人更要注意：生物钟乱了，早发癌症可能找上门

现在越来越多年轻人得癌症（比如早发性结直肠癌），这和昼夜节律紊乱脱不了干系：

夜间接触人造光（ALAN）的影响：半夜刷手机、开着灯睡觉，眼睛接收到错误的 "天亮" 信号，总时钟会被误导，进而打乱肠胃、肝脏这些器官的节奏。

结直肠癌的相关性强：肠道是个勤快的器官"，每天要更新细胞，这个过程全靠生物钟调控。要是作息乱了，肠道细胞更新会出错，加上肠道里的细菌也会跟着作息混乱，免疫力下降，就容易给癌细胞可乘之机。

人类夜间工作已被证实会增加患结直肠癌的风险；而长期接触ALAN则会加重小鼠的结直肠癌肿瘤负荷。大量有力证据表明昼夜节律钟失调与结直肠癌发生密切相关，这提示夜间工作和ALAN可能是人类结直肠癌进展的潜在驱动因素，尤其在早发性结直肠癌中表现得更为明显（图5）。

图5 昼夜节律钟失调是结直肠癌发展的关键驱动因素

怎么利用昼夜节律防癌、抗癌呢？

其实方法很简单，核心就是别跟身体的时钟对着干：

先从作息和饮食下手：尽量固定睡觉、起床时间，别熬夜；吃饭也别太随意，比如别半夜吃夜宵——规律的饮食能帮肠胃的小时钟保持节奏。研究发现，倒班20年以上的女性，得乳腺癌的风险明显更高，而且倒班越频繁，风险越大。

治疗也能挑时间：现在有种 "时间疗法"，就是根据生物钟给癌症患者用药。比如化疗药，在一天中某个时间点吃，既能杀死更多癌细胞，又能减少恶心、呕吐这些副作用；免疫治疗也是，选对时间给药，能让免疫细胞更有活力，对抗肿瘤。

结语：守护健康要尊重“时间”的力量

昼夜节律不仅是生理节奏的计时表，更是一把调控免疫、代谢与细胞命运的刻度尺。当我们打乱这把刻度尺，癌症的风险就会一刻不停地攀升。回归自然节律、优化作息饮食、结合时间医学的时辰给药策略，或将成为未来抗癌的新战场。请珍惜身体的滴答声，让健康与时间同频共振。

参考文献：Fortin BM, Mahieu AL, Fellows RC, et al. The diverse roles of the circadian clock in cancer. Nat Cancer. 2025;6(5):753-767.