风险激增3.44倍！口腔这27种微生物成胰腺癌「预警信号」，JAMA最新研究揭示口腔菌群检测潜力

长期以来，肿瘤发生被看作基因、环境与生活方式的复杂交互产物。其中，胰腺癌素以“癌中之王”著称，5年生存率仅约13%，早期筛查困难、缺乏明确可干预的危险因素，是全球公共健康面临的严峻挑战之一^[1]。目前确切的流行病学危险因素仅包括吸烟、肥胖、慢性胰腺炎及部分遗传背景，但这些因素仅能解释不足三成的病例发生^[1]。

但近十年，人体微生物群，尤其口腔与肠道微生物群，已日益被发现参与癌症发生、进展与治疗反应的调节。口腔作为人与外界接触最频繁的微生物生态位之一，其微生态失衡与牙周炎等慢性口腔炎症性疾病已在多项流行病学与机制研究中。不仅如此，既往研究已经为我们勾勒出一幅线索图，即口腔微生物与多种癌症风险存在关联。证实其不仅与口腔鳞状细胞癌密切相关，还与食管癌、胃癌、结直肠癌、肺癌乃至胰腺癌存在显著关联^[2,3]。特别是牙周病相关病原菌如牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）和核梭杆菌（Fusobacterium），已被证实能促进肿瘤细胞增殖、侵袭，并抑制免疫细胞功能，从而加速肿瘤进程^[3]。

尽管这些研究提示了两条重要可能路径：一是局灶性路径，即口腔病原体局部诱导炎症、DNA 损伤与促癌代谢产物；二是远程路径，即口腔微生物经吞咽、血行或免疫介导影响消化道其他器官的微环境与免疫监视。然而，大多数前期研究仍局限于细菌16S扩增子测序或小规模回顾性分析，口腔真菌群落与癌症的关系更是几乎空白。

注：A）口腔癌；B）食管癌；C）肺癌、胃癌、胰腺癌及结直肠癌

口腔微生物群与癌症的关联^[4]

直到近期，一项发表JAMA子刊（JAMA Oncology）的大型前瞻性队列研究，首次系统性地揭示了口腔细菌与真菌组与胰腺癌发病风险之间的强关联，为我们提供了更为强有力和细化的证据链，值得逐条拆解与反思^[1]。

研究设计^[1]

这项研究发表于由纽约大学医学院、美国国家癌症研究所（NCI）和美国癌症协会联合开展，基于两大美国前瞻性人群队列开展的大样本嵌套病例对照研究，最终共纳入12.2万人口腔漱口液样本，平均随访8.8年后筛选出诊断为胰腺腺癌的445例病例，并按1:1匹配445名对照，所有入组者均在确诊前留存口腔样本且无既往癌症史。研究团队首次同时整合宏基因组鸟枪法测序（WGS）与真菌内转录间隔区测序（ITS），同时构建微生物风险评分（MRS），以量化风险相关微生物与后续胰腺癌发生的整体关联。

研究中的暴露因素为口腔细菌与真菌群落的相对丰度，重点关注三类目标：一是已知的牙周致病菌（红复合体：牙龈卟啉单胞菌、福赛坦氏菌（Tannerella forsythia）、齿垢密螺旋体（Treponema denticola）；橙复合体：具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、中间普雷沃菌（Prevotella intermedia）等8种）；二是全微生物组层面的细菌与真菌物种；三是MRS。

研究结果^[1]

1. 牙周病原体：三类细菌显著

在预先设定的牙周病原体中，三种细菌与胰腺癌风险显著相关，分别是：

• 红色复合体-牙龈卟啉单胞菌：OR=1.27（95% CI: 1.03–1.57）；

• 橙色复合体-结节真杆菌（Eubacterium nodatum）：OR=1.42（95% CI: 1.14–1.76）；

• 橙色复合体-微小微单胞菌（Parvimonas micra）：OR=1.36（95% CI: 1.09–1.70）。

这些结果确认了特定牙周病原菌与胰腺癌风险的正相关。值得注意的是，并非所有牙周致病菌都与风险相关，例如红复合体中的齿垢密螺旋体和橙复合体中的具核梭杆菌未显示显著关联，提示牙周病与胰腺癌的关联可能由特定菌种驱动，而非整体菌群紊乱。

牙周病原体与胰腺癌风险^[1]

 2. 微生物组全景扫描结果

通过全微生物组筛选后，新增21种与胰腺癌相关的细菌和4种相关真菌，具体为：

• 8种细菌与风险降低相关（如产酸丙酸杆菌（Propionibacterium acidifaciens）, FC=0.68）；

• 13种细菌与风险升高相关（如放线菌属FC=1.48）；

• 真菌中，念珠菌属（Candida）总体与风险升高相关（FC=1.58）。

口腔细菌各菌门与胰腺癌风险关联分析^[1]

值得注意的是，念珠菌属是口腔中最主要的真菌菌属（平均丰度47.6%），而其更高的丰度与胰腺癌风险增加58%相关。在物种层面，热带念珠菌（Candida tropicalis）和未分类的念珠菌物种与风险增加相关，而白色念珠菌（Candida albicans）反而与风险降低相关。不过，研究者谨慎指出，由于有相当一部分念珠菌未能鉴定到具体物种，这一发现仍需进一步验证。

口腔真菌与胰腺癌风险关联分析^[1] 

3. MRS与胰腺癌风险关联

为实现风险的综合评估，研究基于上述 27 种微生物（3种已知牙周致病菌+20种新发现细菌+4种真菌）构建了 MRS，结果显示：

• MRS每增加1个标准差（SD），胰腺癌风险增加3.44倍（OR=3.44, 95%CI: 2.63–4.51）。

这一关联在两个独立的队列中都高度一致，并且经过蒙特卡洛交叉验证证实了其稳健性。

微生物群落聚类及其重要性概览^[1]

临床启示与思考

“口腔健康是全身健康的窗口”，这句话在胰腺癌研究中再次得到印证。

首先，该研究提示我们，在胰腺癌确诊多年前，口腔这个“窗口”就已经透露出危险的微生物信号。一个简单的口腔漱口水样本，未来或许能成为识别胰腺癌高危人群的强大工具，为个性化预防打开新的大门。

其次，该研究也间接支持了文章开头的机制猜测，即一是直接转运，口腔致病菌通过吞咽进入消化道，最终定植于胰腺组织，释放毒素（如牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶）引发炎症；二是间接调控，口腔菌群代谢产物（如亚硝胺）入血，激活全身炎症反应，促进胰腺细胞癌变。这些路径提示，改善口腔健康可能成为胰腺癌预防的可控靶点。

最后，对临床医生而言，当前最现实且安全的做法仍是把口腔健康纳入常规慢病与癌症风险管理的讨论中，如强调戒烟、定期口腔和牙周检查、及时处理牙周炎与口腔感染，并关注有胰腺癌家族史或其他高危因素的患者口腔状态。

展望未来，我们期待看到基于MRS的风险预测模型能否在更广泛的人群中应用？针对高危口腔微生物群的干预（如专业口腔清洁、益生菌）能否有效降低胰腺癌风险？这条从口腔到胰腺的研究之路，正越走越宽，充满了挑战与希望。

参考文献：

1. Ma H, et al. Does Oral Microbiota Have a Close Relationship with Pancreatic Cancer? A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Surg Oncol. 2023;30(13):8635-8641.

2. Deng J, et al. The Oral Microbiome and Cancer. Adv Exp Med Biol. 2025;1472:151-170.

3. Stasiewicz M, Karpiński TM. The oral microbiota and its role in carcinogenesis. Semin Cancer Biol. 2022;86(Pt 3):633-642.

4. Meng Y, Wu F, et al. Oral Bacterial and Fungal Microbiome and Subsequent Risk for Pancreatic Cancer. JAMA Oncol. Published online September 18, 2025.