超58万人队列研究：乙肝疫苗藏意外红利？抗体滴度＞1000，这种代谢性疾病风险暴降43%！

肝脏是葡萄糖代谢的核心器官，负责糖原合成与分解、糖异生等关键过程。而乙肝病毒（HBV）感染可通过其X蛋白（HBx）上调糖异生关键酶表达，促进肝糖输出，从而导致高血糖甚至糖尿病。多项研究证实，慢性乙肝患者的糖尿病风险显著升高，尤其在伴有肝纤维化或肝硬化时风险进一步增加；此外，HBV感染的糖尿病患者往往血糖控制较差，住院时间更长，肝功能损害更重，早期抗病毒治疗有助于改善这些患者的临床结局^[1,2]。

因此，预防HBV感染，理论上也可降低糖尿病风险。

2025ADA指南：糖尿病患者接种乙肝疫苗的现行建议

美国糖尿病协会（ADA）在最新指南中明确建议：所有18~59岁的糖尿病患者均应接种乙肝疫苗；60岁以上者根据感染风险酌情推荐^[3]。

表格来源：2025 ADA指南^[3]

这里的出发点仍是防感染、降低传播风险与并发症，而非以糖尿病预防为目的的疫苗指征；但若疫苗对糖尿病也有保护作用，那就是额外收益。而乙肝疫苗作为最有效的预防手段，是否也能间接带来“代谢红利”？这一问题直到最近才得到大规模数据的验证。

大型队列揭示：HBsAb滴度与糖尿病风险的微妙联系

近期，一项由台北医学大学团队主导的大型回顾性队列研究，利用TriNetX全球数据库，纳入89万余例无HBV感染史、无糖尿病史的成年人，根据HBsAb（乙型肝炎表面抗体）滴度分为免疫组与非免疫组，通过倾向评分匹配（PSM）平衡混杂因素，最终每组各29.1万人，随访最长15年。

研究设计亮点：

• 排除了既往HBV感染者（HBsAg（乙型肝炎表面抗原）+ 或 HBcAb（乙型肝炎核心抗体）+），确保免疫组的抗体来自疫苗而非自然感染；

• 主要终点（复合）：包括诊断编码、降糖药物使用或糖化血红蛋白（HbA_1c）≥ 6.5%；

• 分层分析：按地区、性别、年龄、抗体滴度进一步进行亚组分析，增强结果可靠性。

图源：参考文献^[4]

主要结果^[4]：

• 复合终点：HBsAb 阳性（≥10 mIU/mL）组与阴性组相比，发生新发糖尿病风险降低15%（HR=0.85，95% CI: 0.84–0.87）。复合事件发生人数分别为 27,653 vs. 31,209。

注：*** log-rank 检验P< 0.001

基于复合终点的糖尿病累积发病率Kaplan-Meier曲线^[4]

• 其他终点：糖尿病诊断（HR=0.89，95% CI: 0.87–0.91）；使用任何降糖药（HR=0.84，95% CI: 0.83–0.86）；HbA_1c ≥ 6.5%（HR=0.75，95% CI: 0.72–0.77）。

HBV免疫组与非免疫组糖尿病风险对比 (n= 291,231) ^[4] 

• 滴度-反应关系（dose–response）：HBsAb ≥100 mIU/mL与<10 mIU/mL比较，糖尿病风险下降19%（HR=0.81，95% CI: 0.80–0.83）；而 HBsAb ≥1000 mIU/mL时差异更大，糖尿病风险下降43%（HR=0.57，95% CI: 0.54–0.60）。这提示：抗体滴度越高，糖尿病风险降低越显著。

基于复合终点的乙肝表面抗体水平与糖尿病风险的滴度-反应关系^[4]

• 年龄分层（年轻人获益更显著）：保护效应在年轻人（18–44岁）最明显（HR=0.80，95% CI: 0.78–0.82），中年（45–64）和老年（≥65）为HR=0.89和 HR=0.88。

按地区、年龄和性别分层的复合终点糖尿病风险^[4]

免疫系统如何“跨界”调控代谢？

本研究最引人深思的是，在排除了HBV感染干扰后，疫苗诱导的免疫仍与糖尿病风险下降相关。这说明保护机制可能超越单纯的避免肝损伤，而是涉及更广泛的免疫调节机制。

目前几种假设包括^[4]：

• 免疫训练（Trained Immunity）：疫苗可能通过表观遗传重编程，增强先天免疫细胞的代谢调控能力；

• 系统性炎症抑制：慢性炎症是胰岛素抵抗的重要推手，疫苗可能通过调节炎症因子间接改善糖代谢；

• 健康行为混杂：完成疫苗接种的人群可能更具健康意识，但该研究已通过PSM尽可能控制此类因素。

超越感染防控：HBV免疫的代谢获益启示

这项大规模配对队列研究提供了一种颇有吸引力的观察——HBsAb阳性（即“有免疫”）与未来糖尿病风险下降相关，而且存在滴度-反应关系。同时，这项研究为我们提供了几个重要的临床应用启示：

1. 对糖尿病高危或已患糖尿病的患者：建议继续并加强按照 ADA指南等的既有建议进行乙肝疫苗接种（尤其是糖尿病患者<60岁应接种）。当前证据仍不足以单凭预防糖尿病而将乙肝疫苗纳入新的糖尿病一级预防指征，但这是一个值得关注的潜在额外收益。

2. 对临床实践的可操作建议：可以考虑在评估患者疫苗史时，顺便查看HBsAb（特别是高危职业或有明确暴露风险的人群）；对未免疫且适宜接种者，应按现有指南完成疫苗接种并记录；对老年人接种要结合暴露风险和免疫能力评估。研究提示年轻人获益更明显，提示早期接种和维持滴度可能更重要。

3. 卫生系统层面：我国是HBV和糖尿病双较高流行地区，如果后续证据稳固，扩大乙肝疫苗覆盖面可能同时带来传染病与慢病双重减负，值得开展成本效益评估与策略模拟。

当然，本研究为观察性设计，残留混杂难以完全排除，未来需前瞻性研究或RCT验证因果关联。

参考文献：

1. Abu Baker F, Zeina AR, Natour RT, et al. Prevalence and Risk Factors of Type 2 Diabetes Mellitus Among Hepatitis B Virus Patients: A Large Retrospective Cohort Study. Int J Med Sci. 2025;22(3):716-722. Published 2025 Jan 13.

2. Cai T, Yue T, et al. Poor glycemic control in type-2 diabetic patients infected with hepatitis B: A retrospective propensity-matched study. J Med Virol. 2023;95(3):e28635.

3. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 4. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025 Jan 1;48(1 Suppl 1):S59-S85.

4. Phan NQ, Lin SJ, et al. Potential Protective Effect of Hepatitis B Immunity Against Diabetes Mellitus: A Retrospective Propensity-Matched Cohort Study. Diagnostics (Basel). 2025;15(13):1610. Published 2025 Jun 25.

本文提供的信息仅供参考，不构成医疗建议。本文内容是基于现有的医学研究和临床实践，旨在为医生提供专业领域的知识更新和教育目的。在实施任何医疗程序、治疗方案或健康计划时，医生应依赖自己的专业判断，并考虑患者的个体情况。