HIV感染者的脂肪肝密码:IGSF9蛋白成为潜在诊断新标志物

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD,原称NAFLD)正成为HIV感染者中主要的肝病类型之一。MASLD范围广泛,从单纯性脂肪肝到代谢相关脂肪性肝炎(MASH)、纤维化乃至肝硬化,甚至可能发展为肝细胞癌。尽管肥胖是MASLD的重要风险因素,但在HIV感染者中,即使是瘦体型人群也面临显著的疾病负担。除了传统代谢风险因素外,HIV相关的免疫激活与耗竭及抗逆转录病毒治疗的影响也被认为与MASLD的发生和进展密切相关。然而,这些机制至今仍不完全清楚。
近期,Lancet子刊上发表了一篇名为「Plasma proteomic signatures of liver steatosis and fibrosis in people living with HIV: a cross-sectional study」的研究,通过HIV感染者的血浆蛋白进行分析,探索其与脂肪肝和肝纤维化的相关性,进一步揭示瘦体型和超重/肥胖人群中可能的差异性机制。
原文链接:https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00443-2/fulltext
研究设计
该研究基于人类功能基因组项目(Human Functional Genomics Project, HFGP)中的两个现有队列数据:2000HIV和300-OB。研究的主要目的是通过蛋白质组学分析探讨HIV感染者与普通人群在代谢特征方面的差异。
研究队列
1. 2000HIV队列:该队列包括1895名在荷兰四个HIV治疗中心招募的HIV感染者,招募时间为2019年10月至2021年10月。所有参试者均为18岁及以上,使用至少6个月的抗逆转录病毒治疗,HIV-1 RNA载量低于200拷贝/mL。根据体重指数(BMI),将其分为瘦型(BMI <25 kg/m²)和超重/肥胖型(BMI ≥25 kg/m²)。该队列被分为发现队列和验证队列,分别用于不同的研究分析。
2. 300-OB队列:该队列包括302名年龄≥55岁且BMI≥27 kg/m²的肥胖者,数据来自2014年至2016年间的横断面研究。尽管这些参与者未进行HIV检测,但其来自一般人群,且无免疫缺陷,因此将其作为HIV阴性对照组。
肝脏和颈动脉相关测量:
✓ 2000HIV队列使用振动控制瞬时弹性成像(VCTE)评估肝脏硬度,结果分为不同的肝脏纤维化和脂肪沉积等级。
✓ 300-OB队列通过质子磁共振波谱法(MRS)测量肝脏脂肪含量,定义脂肪变性。
✓ 采用超声波检查评估动脉粥样硬化斑块,作为亚临床心血管疾病的标志。
研究结果
研究对象特点
共有1036名HIV感染者提供了CAP和/或LSM的检测结果,其中1022名(98.6%)还提供了血浆蛋白质组学数据。在这些HIV感染者中,814名被纳入了脂肪变性分析,959名被纳入了肝纤维化分析。
在814名HIV感染者中,286名(35.1%)有简单脂肪变性(≥S1且F0-F1),而528名(64.7%)没有肝脏脂肪变性或纤维化(S0且F0-F1)。在959名HIV感染者中,873名(91.0%)没有肝纤维化(F0-F1),86名(9.0%)有肝纤维化(≥F2),不论脂肪变性的程度如何。
与脂肪变性和肝纤维化相关的临床因素
● 与肝脂肪变性和纤维化相关的因素包括:体重指数(BMI)、2型糖尿病、降脂治疗、代谢综合征。
● 其他与脂肪变性相关的因素包括:年龄、身体活动、吸烟状态、血压、CD4比率(抗逆转录病毒治疗前)和抗逆转录病毒治疗持续时间。
与脂肪变性相关的差异表达蛋白
● 在比较患有和未患脂肪肝的HIV感染者之间的蛋白质浓度后发现,共有67种蛋白(占2367种蛋白的2.8%)差异表达(DE),其中58种蛋白上调,9种蛋白下调。
✓ 具有最高变化倍数的10种蛋白分别是:催产素(OXT)、免疫球蛋白超家族成员9A(IGSF9)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、瘦素(LEP)、谷胱甘肽S-转移酶A3(GSTA3)、胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP1)、谷胱甘肽S-转移酶A1(GSTA1)、β尿基丙氨酸酶(UPB1)、肝羧酸酯酶1(CES1)和甲酰胺转移酶-环脱氨酶(FTCD)。其中,IGSF9和生长激素受体(GHR)的统计学意义最显著。
✓ 组织富集分析表明,差异表达蛋白大多富集在肝脏中。脂肪变性HIV感染者中富集的路径包括脂蛋白颗粒反应、葡萄糖摄取调节、细胞生长调节、补体级联反应、肽激素刺激的细胞反应以及药物代谢等路径。
✓ 在患有脂肪肝的HIV感染者中,IGSF9处于网络的中心位置,与FGF21、CES1、MAMDC4和阿法明(AFM)相关,而在未患脂肪肝者中则与AFM和GHR相关。

HIV感染者脂肪肝患者与非脂肪肝患者的差异表达蛋白
与肝纤维化相关的差异表达蛋白
● 在有肝纤维化的患者中,共检测到17种差异表达蛋白(16种上调,1种下调)。
✓ 这些上调的蛋白主要包括:IGSF9、C19orf12、角蛋白18(KRT18)、粘附类G蛋白偶联受体G1(ADGRG1)、酰基辅酶A硫激酶(ACY1)、ADAMTSL2、核糖核酸酶L抑制剂(RIDA)、ALDH1A1、胶原蛋白5型α1链(COL5A1)和整合素β样蛋白1(ITGBL1),其中大多数与细胞外基质组织和细胞粘附有关
✓ IGSF9和ADGRG1参与细胞粘附,ACY1和RIDA参与氨基酸代谢,ALDH1A1参与脂质过氧化。
✓ 唯一下调的蛋白MENT与DNA甲基化机制相关,其表达水平随纤维化程度逐步下降。

HIV感染者中肝纤维化相关差异表达蛋白
其他发现
● 研究比较了瘦型与超重/肥胖型HIV感染者中单纯性脂肪肝(简单脂肪变性)相关的蛋白质差异表达。
✓ 在瘦型HIV感染者中,共有8种蛋白表现出差异表达,IGSF9、GHR、UPB1、RIDA、GSTA1和FTCD上调,而IGFBP2和CKB下调。
✓ 在超重/肥胖型HIV感染者中,有12种蛋白表现出差异表达,IGSF9、GHR和RBP5等均为上调蛋白。
✓ 差异表达蛋白与炎症、免疫激活、胆固醇代谢等标志物的相关性分析表明,超重/肥胖型HIV感染者的差异表达蛋白主要与胆固醇代谢和炎症标志物相关,而瘦型HIV感染者则更多与HIV特异性特征、抗逆转录病毒治疗以及心代谢疾病相关。
超重/肥胖HIV感染者及对照组脂肪肝相关的差异表达蛋白
讨论和总结
该研究首次系统评估了病毒抑制下使用抗逆转录病毒治疗的HIV感染者的血浆蛋白组学特征,特别关注脂肪肝和肝纤维化的相关标志物。研究发现,IGSF9蛋白在脂肪肝和肝纤维化中起关键作用,且其浓度随着脂肪肝的严重程度增加,与多种临床因素如心肌梗死、颈动脉斑块、2型糖尿病以及HIV特征和抗逆转录病毒治疗相关。研究还发现,瘦体型HIV感染者的脂肪肝相关蛋白表现与HIV特征和抗逆转录病毒治疗使用密切相关,而超重/肥胖HIV感染者则主要与炎症和胆固醇代谢相关。IGSF9在这些过程中可能通过调控免疫细胞粘附和炎症反应发挥作用,推动肝脂肪变性进展。
该研究为临床医生提供了有关HIV感染者脂肪肝及肝纤维化的蛋白组学特征的重要见解,特别是在临床实践中,有助于提高对不同体重组别HIV感染者肝脏疾病的识别与管理。这些发现可能为MASLD的筛查与治疗策略提供参考,尤其是在瘦体型HIV感染者中,考虑到HIV相关因素和抗逆转录病毒治疗的影响。
参考文献
van Eekeren LE, de Mast Q, et al. Plasma proteomic signatures of liver steatosis and fibrosis in people living with HIV: a cross-sectional study. EBioMedicine. 2024 Nov;109:105407. doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105407.
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