环状RNA在阿尔茨海默病中的研究进展:诊断与治疗的新视角

学术前沿官方号
阅读量:2834
点赞量:9
关注

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)作为神经退行性疾病的主要形式,对老年人群构成了日益严峻的挑战。AD的临床表现为记忆缺失、认知功能下降和个性改变,而其复杂的神经病理学特征包括老年斑、神经纤维缠结(NFTs)和神经元丢失。近年来,环状RNA(circRNAs)作为一类独特的非编码RNA,因其在AD中的潜在作用而受到广泛关注。本文将综述环状RNA在AD中的研究进展,探讨其作为生物标志物和治疗靶点的可能性。

一、环状RNA的生物学特性

环状RNA是一类共价闭合的环状非编码RNA,具有高度的组织特异性和细胞类型特异性。它们在细胞中的稳定性和丰富性使其成为研究AD病理生理过程的重要分子。环状RNA通过多种机制参与调控基因表达,包括作为miRNA海绵、与RNA结合蛋白相互作用以及影响mRNA的剪接和稳定性。

二、AD与环状RNA的关系

1.环状RNA组蛋白去乙酰酶9

环状RNA组蛋白去乙酰酶9(circHDAC9)AD的发病机制中扮演重要角色。circHDAC9是一种在人脑中丰富的环状RNA,能够通过作为miR-138的“海绵”来抑制miR-138的表达,从而缓解AD样表型,包括淀粉样前体蛋白(APP)的异常处理、空间学习/记忆能力下降和树突棘退变。研究发现,AD患者血清中的circHDAC9水平降低,而淀粉样肽β(Aβ)42能够显著下调人神经细胞中的circHDAC9并上调miR-142-5p。此外,circHDAC9通过与miR-142-5p结合,发挥“海绵”功能,减轻Aβ42诱导的神经毒性。这些发现表明circHDAC9可能成为AD的潜在生物标志物和治疗靶点。

AD中涉及环状RNA的分子机制的详细示意图

2.环状RNA同源物1

环状RNA同源物1(CircHomer1)在AD中的作用日益受到关注。CircHomer1主要存在于神经元的细胞体和树突中,尤其在海马体中有高表达。研究表明,AD患者不同脑区的CircHomer1表达下调,并且与AD患者的临床症状、Braak神经纤维缠结分期和临床痴呆评分(CDR)显著相关。CircHomer1的下调可能通过影响突触功能和精神障碍相关基因的表达来加剧AD的病理变化。此外,CircHomer1的表达水平与AD的病理分期呈负相关,表明CircHomer1可能作为评估AD严重程度的重要指标,并有潜力成为未来AD治疗的药物靶点。

环状RNA及其对AD中APP表达和淀粉样斑块形成调节的示意图

注:KIF1B,Kinesin家族成员1B;FGF7,成纤维细胞生长因子7;Pur-a,富含嘌呤的元素结合蛋白a。

3.环状RNA Cwc27

环状RNA Cwc27(CircCwc27)在AD中的作用表现为其在大脑皮层和海马体中的高表达,这些区域在AD中特别容易受到损害。CircCwc27在神经元中富集,并且在AD患者的大脑以及AD小鼠模型中表达显著上调。富含嘌呤的元素结合蛋白a(Pur-α)是一种多功能RNA结合蛋白,对基因转录调控、大脑发育、突触可塑性和记忆保持起着关键作用。CircCwc27能够直接与Pur-α结合,增加其在细胞质中的保留,并抑制其对AD基因群集的招募,从而调控基因表达。CircCwc27的下调会增强Pur-α对这些启动子的亲和力,导致Pur-α靶基因转录变化。这些研究指出,CircCwc27和Pur-α构成的新调控轴可能在AD中发挥关键作用,CircCwc27可能成为AD治疗的新靶点,以及早期诊断和预测患者预后的有效工具。

4.环状RNA Tulp4

环状RNA Tulp4(circTulp4)在AD的发病机制中显示出潜在的重要性。Tulp4基因的环状RNA形式在哺乳动物大脑的突触体中高度表达,并在神经元分化过程中上调。circTulp4在糖尿病模型的胰岛β细胞中通过miR-7222–3p/soat1/cyclin D1信号通路调控β细胞增殖。在AD的研究中,通过RNA测序筛选APP/PS1小鼠与野生型(WT)小鼠的差异表达环状RNA序列,发现circTulp4可能是AD的潜在生物标志物。在APP/PS1和WT小鼠的大脑组织中,circTulp4的表达随年龄增长而变化,特别是在APP/PS1小鼠中,9个月和12个月时的表达低于WT小鼠。circTulp4主要定位于细胞核,与U1小核糖核蛋白(U1 snRNP)和RNA聚合酶II相互作用,调控其亲本基因Tulp4的转录,进而影响神经系统功能和AD发展。circTulp4的这种调控功能可能是circTulp4失调与AD病理之间的潜在联系。目前,关于circTulp4与AD发病机制关系的研究有限,需要进一步研究确定circTulp4是否可在体液中检测,从而成为AD的新生物标志物或治疗靶点。

5.环状RNA蛋白酪氨酸激酶

环状RNA蛋白酪氨酸激酶(circPTK2)在AD的神经炎症中发挥作用。PTK是一种激酶,对细胞生长、增殖和分化至关重要。研究发现,AD患者大脑中的PTK及其磷酸化发生变化。circPTK2通过不同的环状RNA形式表达,与多种癌症的发展有关。在AD中,circPTK2可能通过不同途径参与小胶质细胞的激活,这是一种与AD发病机制相关的炎症过程。研究表明,通过miR-181c-5p和miR-29b等microRNAs,circPTK2能够调节小胶质细胞的凋亡和炎症反应。此外,circPTK2的沉默能够改善脓毒症小鼠模型的认知功能,表明circPTK2可能在AD的治疗中具有潜在的应用价值。然而,circPTK2在AD中的具体激活途径及其与AD发生和发展的关系仍需进一步研究。

6.其他环状RNA对AD的影响

其他环状RNA也通过不同途径参与AD的发生和发展。例如,特定环状RNA在海马旁回和杏仁核的表达与AD严重程度密切相关,并且与认知障碍和病理相关途径有关。研究表明,外周血中的miR-574-5p可能是环状RNA hsa_circ_0003391的潜在miRNA靶标,参与AD的发展。此外,环状RNA LPAR1通过miR-212-3p/ZNF217轴促进Aβ25-35诱导的神经元凋亡、炎症和氧化应激,从而促进AD的发展。这些发现表明,环状RNA可能在AD的发病机制中发挥重要作用,并可能成为预测AD风险和进展的独立风险因素。

环状RNA通过各种机制促进AD发展示意图

结论

环状RNA在AD的发病机制中扮演着多方面的角色,包括调节Aβ的产生和清除、影响神经炎症、作为潜在的生物标志物以及作为治疗靶点。未来的研究需要在更大规模的患者群体中进行,以确定环状RNA在AD不同阶段的特定变化,并探索它们与AD进展的生理和病理关系的复杂性。这将有助于发现新的生物标志物,为AD的早期诊断和治疗提供新的方法。

参考文献

【1】Beylerli O,Beilerli A,Ilyasova T,Shumadalova A,Shi H,Sufianov A.CircRNAs in Alzheimer's disease:What are the prospects?.Noncoding RNA Res.2023;9(1):203-210.Published 2023 Nov 26.doi:10.1016/j.ncrna.2023.11.011

声明:本文提供的信息仅供参考,不构成医疗建议。本文内容是基于现有的医学研究和临床实践,旨在为医生提供专业领域的知识更新和教育目的。在实施任何医疗程序、治疗方案或健康计划时,医生应依赖自己的专业判断,并考虑患者的个体情况。
查看全部

原创文章:方舟健客版权所有,未经许可不得转载。

举报
点赞

意见反馈

下载APP

返回顶部