免疫放疗在非小细胞肺癌治疗中的进展、临床结果与未来方向

非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其治疗手段长期以来以手术为主，但大多数患者在确诊时已处于晚期，无法进行手术治疗。近年来，iRT作为一种新兴的治疗手段，为NSCLC患者提供了新的治疗选择。本文将从iRT的机制、临床效果、安全性以及未来的研究方向四个方面进行综述。

放射治疗

放射治疗（RT）作为一种针对NSCLC的有效治疗手段，特别适用于不符合手术指征的病例。随着技术的发展，更安全且高效的RT技术已被开发，显著提升了NSCLC患者的生存率。然而，部分患者可能发展出对RT的抗性，导致治疗失败和肿瘤局部复发。尽管增加放射剂量可能有助于克服这些限制，但这也可能带来额外的不良反应。因此，研究者正在寻求开发新的生物优化RT策略，以期提高治疗效果并维持患者的安全。这些策略旨在实现对NSCLC更有效的控制，同时减少不必要的副作用，改善患者的整体预后。

免疫治疗

免疫治疗在多种癌症，包括NSCLC的治疗中显示出显著效果。它通过激活或增强患者自身的免疫系统来对抗癌症。免疫检查点抑制剂（ICIs），如抗CTLA-4抗体和抗PD-1/PD-L1抗体，已经成为晚期NSCLC免疫治疗的革命性药物。尽管ICIs带来了治疗上的突破，但只有少数患者对这些药物有持续反应，多数患者可能会通过肿瘤免疫逃逸机制产生原发性耐药。此外，即使是最初对ICIs有反应的患者，也可能随后发展出继发性耐药。因此，研究如何预防NSCLC患者对ICIs产生原发性和继发性耐药是一个重要的研究方向。与此同时，与传统西药不同，中医药(TCM)治疗注重系统性调节肿瘤微环境，通过调整癌症患者的免疫系统发挥作用。

先天和适应性免疫细胞由多种抗肿瘤的中药及其成分调节。免疫细胞：M巨噬细胞，NK自然杀伤细胞，DC树突状细胞，MDSC骨髓源性抑制细胞。中药及其成分：A红景天，B黄芪，C黄芪甲苷IV，D黄鹌菜提取物，E大豆皂苷，F黄芪多糖，G党参多糖，H紫草素，I鸢尾多糖，J冬虫夏草，K罗汉果提取物，L ZPDC，一种从胡椒中提取的糖蛋白；U灵芝多糖，V丹参多糖，N ACNO，一种中药配方，抗癌一号；O紫锥菊，P三甲基吡嗪磷酸盐，Q人参皂苷，R HemoHIM，一种由三种中药草药组成的草药制剂，包括川芎、当归和牡丹；S甘草多糖，T补身固表方（BGR），W淫羊藿，X天门冬多糖，Y马钱子碱，Z藤黄酸，PV蒲公英。红色箭头代表激活，蓝色线条表示抑制，红色或蓝色圆点内的字母代表中药或其成分。

发射治疗与免疫力

1.放射治疗的免疫调节效应

放射治疗（RT）不仅能有效控制癌症，还具有显著的免疫调节功能。RT能够通过促进免疫原性细胞死亡、释放细胞质DNA以及激活干扰素途径，增强抗肿瘤免疫力。此外，RT引发的系统性免疫激活主要表现为远离照射区域的肿瘤细胞（称为远隔效应）也能受到损害。尽管RT诱导的远隔效应的具体机制尚不完全清楚，但RT确实能够通过参与癌症-免疫循环，为抗肿瘤免疫创造更有利的免疫微环境。

2.放射治疗激活的免疫相关途径

RT能够通过破坏肿瘤细胞激活多种免疫相关途径，尤其是cGAS-STING途径。该途径的激活促进了树突状细胞的交叉启动能力，增强了对RT诱导的肿瘤细胞的免疫应答。此外，RT还能触发线粒体外膜通透性增加，使线粒体DNA暴露于细胞质中，进一步促进cGAS驱动的IFN-α合成，这对于树突状细胞感应照射过的肿瘤细胞和诱导适应性免疫至关重要。

3.放射治疗相关的免疫致敏

RT与免疫治疗相结合可以通过肿瘤血管结构的正常化来调节肿瘤微环境（TME），从而增强肿瘤对RT的敏感性。免疫治疗能够在T细胞依赖的方式下促使肿瘤血管系统正常化，提高血管灌注并减少肿瘤内部缺氧。此外，RT还能诱导淋巴细胞减少，这可能增强ICIs的效果，因为淋巴细胞减少可能与ICIs的疗效提升有关。

4.放射治疗和免疫检查点抑制剂的协同活性

RT与ICIs的结合在NSCLC治疗中显示出协同作用。多项临床前和临床研究表明，RT联合PD-1/PD-L1抑制剂可以增强免疫应答，恢复CD8+T细胞活性，从而有效抑制肿瘤生长，并显著提高患者的生存率。此外，RT通过激活免疫微环境中的PD-L1表达，可能增强ICIs的疗效。尽管如此，最佳的RT剂量、分割方案和ICIs的使用时机仍需进一步研究以优化治疗效果。

免疫放疗在NSCLC中的应用

1.免疫放疗在NSCLC中的疗效

-放射治疗结合免疫检查点抑制剂的疗效：RT与ICIs的联合使用在NSCLC治疗中显示出显著的疗效。临床研究表明，这种联合疗法能够提高患者的总体生存率和无进展生存率，同时增强肿瘤对RT的敏感性。例如，在随机多中心的II期临床试验中，与单独使用PD-1抑制剂相比，RT联合PD-1抑制剂治疗组在PD-L1阴性NSCLC患者中显示出显著提升的无进展生存率和总体生存率。此外，立体定向体放疗（SBRT）与PD-1/PD-L1抑制剂的结合使用相比传统RT显示出更好的治疗效果。这些发现提示了RT联合ICIs在NSCLC治疗中的潜力，但需要更多大规模、随机对照试验来验证。

-放射治疗结合中医药药物的疗效：TCM药物与RT联合使用可增强NSCLC患者的放疗效果，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤转移，并减少治疗相关毒性。

2.免疫放疗的安全性

-放射治疗结合免疫检查点抑制剂的安全性：RT与ICIs的联合应用在安全性方面总体良好，并未显著增加毒性风险。尽管RT可能引起局部和全身性炎症反应，但研究表明，RT和ICIs的联合使用通常不会导致毒性效应的叠加。例如，在对NSCLC患者进行的多中心研究中，尽管观察到了一些与ICIs相关的不良事件，但并未发现与RT联合使用相关的严重毒性问题。此外，系统性回顾和元分析也表明，ICIs单独使用与RT联合ICIs相比，在3级或更高级别毒性的发生率上没有显著差异。尽管如此，关于最佳治疗顺序、剂量和频率对安全性的影响，以及个体化治疗策略的进一步研究仍然是必要的。

-放射治疗结合中医药药物的安全性：RT与TCM药物的结合使用在安全性方面显示出积极的结果。临床研究表明，TCM药物能够减少RT引起的毒性和免疫抑制，改善患者的生活质量，并可能延长无进展生存期（PFS）。例如，使用增效解毒汤与RT结合治疗不可切除的局部晚期NSCLC患者，能够显著减少3级及以上的放射肺炎发生率，并提高RT完成率。此外，桂枝白术汤等TCM方剂也被证实能够减轻RT引起的炎症反应和免疫损伤。这些结果支持了TCM药物在提高RT安全性方面的潜在临床应用价值。

3.免疫放疗的局限性

-最佳放射剂量和分割：尽管RT在NSCLC治疗中被广泛应用，但关于最佳剂量和分割方案尚未达成共识。研究表明，常规分割方案可能有助于放射引起的抗肿瘤免疫，而单次高剂量RT对免疫效应细胞如CD8+T细胞或自然杀伤（NK）细胞的耗竭作用不显著。立体定向放疗（SBRT）作为一种典型的低分割RT，通过高剂量、窄边缘和强梯度保护邻近健康组织。低分割剂量，尤其是结合SBRT，可能有助于维持有效的淋巴细胞计数并引发较强的远隔效应。然而，临床研究结果并不一致，表明远隔效应受到多种因素的影响。

4.免疫放疗的序列

免疫放疗（iRT）中RT与ICIs的使用顺序对治疗效果有显著影响。目前，最佳的联合用药计划尚未确定。一些研究表明，PD-L1抑制剂与RT同时或顺序使用可能更有效，而CTLA-4抑制剂可能在RT前使用更为有效。然而，这些顺序对毒性水平的影响以及如何最大化疗效和安全性，仍需进一步的前瞻性临床试验来明确。

5.患者选择和生物标志物

在iRT中，并非所有癌症患者都能均等地受益。目前，尚缺乏可靠的生物标志物或模型来预测免疫治疗或联合治疗的反应。PD-L1阳性是当前最被广泛接受的免疫治疗反应预测标记。肿瘤突变负荷（TMB）是另一个重要的免疫反应生物标志物，尽管它的应用和验证不如PD-L1阳性广泛。此外，错配修复缺陷和微卫星不稳定性也能准确预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。未来的研究方向包括发现和验证更多有效的生物标志物，以改善iRT的患者选择和治疗效果。

未来方向

未来的研究方向将集中在为NSCLC治疗提供更多关于RT结合ICIs的临床证据。研究将探索不同的RT剂量、分割方案、患者选择的生物标志物和技术。同时，研究者也在考察不同的RT模式，如SBRT、高线性能量传递RT、粒子束治疗和高剂量率近距离放疗。此外，将RT与免疫治疗结合以增强抗肿瘤效果，以及如何通过优化治疗顺序和剂量来提高iRT的疗效和安全性，也是未来研究的重点。

结论

iRT为NSCLC的治疗提供了新的策略，尽管仍有许多问题需要解决，但其在提高患者生存率方面的潜力不容忽视。未来的研究需要集中在优化iRT方案、发现有效的生物标志物以及提高治疗的个体化水平上。

参考文献

[1]He Weishan,Zheng Donglin,Deng Guangmei,Liu Wenya,Wu Fasheng,Chen Jibing.Immunoradiotherapy for NSCLC:mechanisms,clinical outcomes,and future directions.Clinical and Translational Oncology(2024)26:1063–1076.https://doi.org/10.1007/s12094-023-03337-9