PCSK9i 可显著降低有 CAD 史的患者的斑块容积和脂质含量

这项前瞻性，开放标签，单中心研究在基线和随访血管造影时，使用近红外光谱- 血管内超声 (NIRS-IVUS) 分析非犯罪冠状动脉段。

纳入53例曾接受过冠状动脉造影(CAG)和NIRS-IVUS的CAD患者，提前接受至少四周的稳定LLT，且NIRS-IVUS的基线LDL-C水平≥80mg/dL。依2018年AHA/ACC指南界定的有无“极高风险CAD” 将受试者被分成两组：

● 试验组：“极高风险CAD”接受 PCSK9i 和他汀类治疗 (21 例， 40 段);即于基线NIRS-IVUS后立即接受最大耐受剂量的他汀治疗，并于其后使用PCSK9i治疗;

● 对照组：非“极高风险CAD”仅使用他汀类治疗 (32 例， 50 段)。

患者于12±3个月后进行CAG和NIRS-IVUS随访。

排除标准：

(1)慢性肾脏病(估算肾小球滤过率<40 mL/min / 1.73m2);

(2)于筛查、体检或实验室检查中发现任何合并症或临床上明显的异常，或研究者判断的任何可能影响患者安全完成研究的事件。

图1 研究流程图

注：ACS ：急性冠状动脉综合征; CCS ：慢性冠状动脉综合征; CAD ：冠状动脉疾病; CAG：冠状动脉血管造影; LLT：降脂治疗。

1. 基线特征分析

两组之间的基线特征无显著差异(见表1)。所有患者从基线到CAG随访的平均持续时间为314.1±88.4天，而PCSK9i组从基线CAG到PCSK9i治疗的平均持续时间为11.7±20.1天。基线成像后口服LLT的给药强度或百分比两组间相似。

表1基线特征和降脂治疗

注：平均值±SD或n(%)。强效他汀指阿托伐他汀，匹伐他汀和瑞舒伐他汀。通过以下公式为日本患者计算eGFR。eGFR(男性)= 194x血清肌酐-1.094 x年龄-0.287，eGFR(女性)=(194 x血清肌酐-1.094 x年龄-0.287)x0.739。CKD：慢性肾脏疾病;eGFR：估算的肾小球滤过率;LLT：降脂治疗。

2. 结果分析

1. 相比对照组，PCSK9i 可非常显著地降低 LDL-C 绝对值和百分比降幅

● 研究期间，PCSK9i组相比对照组可更强效、快速降低LDL-C水平(3个月时，92.0 vs. 32.5mg/dL;6个月时, 85.8 vs.31.3 mg/dL;随访时，88.9 vs. 29.6mg/dL; P值均 <0.001)(见图2A)。

● 随访期间， PCSK9i组LDL-C相比基线的绝对降幅和降低百分比显著高于对照组(组间差异：3个月时59.5 mg/dl和46.3%，6个月时54.5mg/dL和42.3%，CAG随访时59.3 mg/dL和46.4%，P值均<0.001)(见图2B)。

图2随访期间LDL-C水平变化

● 随访期间， PCSK9i相比对照组可更显著降低LDL-C及总胆固醇水平(见图2，表2)。

表2基线和随访时的生物标志物概况(均数±标准差)

2.PCSK9i显著增加动脉粥样硬化管腔体积和降低最大脂质核心负担指数

● 从基线到随访期间，PCSK9i组显著增加管腔体积，显著降低总动脉粥样硬化体积(TAV)、动脉粥样硬化体积百分比(PAV)和每4mm节段最大脂质核心负荷指数(maxLCBI4mm)(P值均<0.001)(见图3A);而对照组他汀类治疗对斑块体积、TAV和PAV无影响，但能显著减少maxLCBI4mm(P = 0.026)(图3B)。

图3基线与随访期间斑块特征的组间绝对变化比较

EEM：外部弹性膜;TAV：总动脉粥样硬化体积;PAV：动脉粥样硬化体积百分比。

● 随访中发现PCSK9i组相比对照组可更显著减少标准化TAV和PAV(图4)。

图4斑块特征参数的绝对变化(PCSK9i vs. 对照组)

TAV：总动脉粥样硬化体积;PAV：动脉粥样硬化体积百分比。

3.LDL-C百分比变化与NIRS-IVUS斑块特征参数呈线性相关

● LDL-C的百分比变化分别与maxLCBl4mm的变化(r=0.318;P=0.002)和PAV减少(r=0.386;P<0.001)呈线性正相关(见图5B和5D);另外，标准化TAV的百分比变化和LDL-C的百分比变化呈正相关(r=0.316;P=0.002)(见图5C);

● 相反，LDL-C的百分比变化与标准化管腔体积的百分比变化呈负相关(r=-0.317;P=0.002)(见图5A)。

图5 LDL-C的百分比变化与灰度及NIRS-IVUS产生的斑块参数之间的相关性

显示了LDL-C的百分比变化与(A)标准化管腔体积，(B)maxLCBI4mm的绝对减少值(C)标准化TAV减少的百分比，以及(D)PAV减少的百分比呈线性相关。

LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇; EEM：外弹性膜; TAV：总动脉粥样硬化体积; PAV：动脉粥样硬化体积百分比

4.PCSK9i获益与非罪犯斑块的脂质分布相关(见图6)

● 在PCSK9i试验组maxLCBl4mm分数大于中位数(=232)的亚组中，患者斑块脂质分布变化显著。

● 无论maxLCBl4mm基线大小，PCSK9i组均可显著减少PAV。

图6按基线斑块脂质分布分组的灰度IVUS和NIRS参数的绝对和百分比变化

PAV：动脉粥样硬化体积百分比

一、强化降脂，LDL-C的降低有助于逆转斑块

在他汀时代已经有多项研究证实了LDL-C水平的降低和斑块体积减少的相关性。不仅如此，临床实践当中也越来越关注斑块的形态学特征以及运用新型的腔内影响学技术来识别高危斑块。PROSPECT研究证实：不稳定的高危TCFA和非罪犯病变的心血管事件增加之间存在相关性4。Backscatter-IVUS研究证实LDL-C的减低和斑块/脂质的减少存在相关性7。此外，另一项OCT研究也证实使用他汀降脂治疗能增加急性心肌梗死患者的斑块纤维帽厚度8。丰富的循证证据告诉我们，强化降脂治疗有助于斑块脂质的减少和斑块的稳定。

二、优化降脂策略，依洛尤单抗强效降脂，稳定和逆转斑块，改善临床结局

他汀的“6%效应“告诉我们，即便他汀剂量增加1倍，LDL-C降幅仅增加6%，这对于很多ASCVD患者来说，通过增加他汀剂量并不一定能使LDL-C达标，反而因为他汀剂量的增加某种程度上增加他汀不良反应发生的风险。尤其对于超高危的ASCVD患者，目前国内外指南共识推荐更严格的LDL-C靶标：要求LDL-C<1.4mmol/L且较基线降幅≥50%9,10。这使得临床医生需要为患者考虑他汀以外的更优化的降脂策略。多项大型研究证实，依洛尤单抗能在他汀基础上进一步降低LDL-C59%-75%11–13，且安全性耐受性良好13。GLAGOV研究证实：加用依洛尤单抗后，64.3%的患者实现冠脉斑块逆转，在基线LDL-C<70mg/dL的亚组中，依洛尤单抗使81.2%的患者冠脉斑块逆转6。日本OCT研究证实：ACS后早期使用依洛尤单抗治疗12周后冠脉斑块纤维帽增厚，脂质减少，斑块更稳定14。而本研究通过新型的NIRS-IVUS技术，评估和证实了PCSK9i稳定和促进斑块消退的作用。不仅如此，依洛尤单抗带来的临床获益还体现在对于心血管结局的改善上：FOURIER研究心梗（MI）亚组显示：依洛尤单抗可显著降低近期MI患者主要终点相对风险19%和关键次要终点相对风险25%；FOURIER研究既往接受过PCI亚组显示：依洛尤单抗显著降低既往接受过PCI的患者主要不良心血管事件（MACE）发生风险16%和主要冠脉事件发生风险18%。 

结论：这项研究证明， PCSK9i 可显著降低CAD患者冠脉斑块的体积和脂质含量。 在 PCSK9i 治疗组观察到斑块体积和脂质分布的百分比降低与LDL-C 降低的百分比存在显著的正相关性。 这些结果表明， PCSK9i强效降脂，通过稳定非罪犯病变斑块，降低斑块体积，减少冠脉事件高风险患者的MACE发生风险，改善预后。

注：稳定和逆转斑块不在依洛尤单抗适应症范围之内。

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