世界高血压日特刊｜「半年一针」破局13亿血压管理困局：这项技术或正在改写全球降压史

高血压防控现状

2005年5月14日，世界高血压联盟发起第一次“世界高血压日”主题活动，并定于2006年起每年5月17日作为“世界高血压日”。2025年5月17日，第21个世界高血压日以"精准测量，有效控制，健康长寿"为主题，再次将全球目光聚焦在这个无声的致命威胁上。

高血压是全球主要的可预防死亡原因之一，约占全球死亡人数的13%，世界卫生组织（WHO） 2023年报告指出，30–79岁成人中高血压患病人数达12.8亿，42%患者接受了某种形式的诊疗，但仅21%将血压控制在140/90 mmHg以下。

防控障碍包括：①患者自觉症状少，46%患者对自身病情毫不知情；②每日服药依从性差，约50%患者有“忘服”或“停服”行为；③多药联合用药增加不良事件风险，疗效受限。结合今年的世界高血压日主题，也是呼吁社会各界关注高血压的早期筛查和规范管理。同时。这种局面推动着科研人员转向基因调控层面寻求突破，RNA干扰（RNAi）技术因其"治本"特性成为焦点。

2024年4月，Alnylam公司公布的zilebesiran 2期临床试验数据引发轰动：单次皮下注射联合标准治疗，可使24小时平均收缩压额外降低12.1 mmHg，疗效持续6个月以上。这种靶向血管紧张素原（AGT）的siRNA疗法，标志着高血压治疗从"症状控制"转向"源头干预"的质变。

GalNAc技术：精准递送的破局关键

RNA干扰（RNAi）利用双链siRNA与靶mRNA特异性结合，触发沉默复合体（RISC）复合物降解致病mRNA，从而减少病理蛋白的合成，实现源头干预。GalNAc（N‑乙酰半乳糖胺）偶联技术通过识别肝细胞表面高密度的抗唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），将siRNA精准导入肝脏，实现主动、高效的靶向递送。

实现RNA疗法的临床转化，递送系统是核心瓶颈。与脂质纳米颗粒（LNP）相比，GalNAc偶联技术展现出独特优势：其特异性结合ASGPR，每个受体可介导50万次内吞循环，实现98%的肝脏靶向效率。这种"生物导弹"机制使药物载量较传统方法提升百倍，同时规避全身毒性。

在作用机制上，GalNAc-siRNA复合物通过受体介导内吞进入肝细胞后，siRNA从核内体逃逸至胞质，与RNA诱导RISC结合，特异性降解AGT mRNA。由于肝细胞是AGT主要合成场所，这种精准打击可使蛋白表达持续抑制3-6个月，远超小分子药物数小时的作用时长。

FDA已批准的7款siRNA疗法中，有6款使用GalNAc偶联，显示出优异的生物安全性和递送效率。针对高血压靶标AGT的siRNA候选药物，通过减少血管紧张素原生成，达到持久的血压调控。

图源：Alnylam官网

临床转化与产业协同

全球研发管线中，多款GalNAc-siRNA疗法正加速推进：

圣因生物SGB-3908已进入1期临床；先衍生物LDR2402获中国IND批准；大睿生物RN1871完成中美双报批。其中Tonlamarsen的2期数据显示，每月注射可使AGT水平降低80%，10 mmHg以上降压应答率达68%。这些进展印证了该技术平台的临床价值。

要实现规模化应用，需要突破三大技术壁垒：

GalNAc配体合成：需开发流动化学等新工艺，将重结晶收率提升至95%以上；

点击化学偶联：通过应变促进的炔烃-叠氮环加成反应（SPAAC），将粗品纯度从18%优化至75%；

分析质控体系：建立毛细管电泳-质谱联用技术，确保寡核苷酸序列完整性。

未来图景与挑战

从治疗维度看，现有研究正从三方面拓展边界。首先是靶点扩展，除AGT外，探索内皮素受体、肾素等新靶点；其次要有联合策略，与ARNI类药物联用，实现多通路协同调控；最后是适应症延伸，比如针对顽固性高血压、妊娠高血压等特殊人群。

技术层面，肝外递送成为新前沿。通过抗体-siRNA偶联物穿越血脑屏障，或利用肽缀合物靶向血管平滑肌，可能解决中枢性高血压等难题。LNP技术改良后的心肌靶向系统，已在临床前模型中实现心衰相关基因的高效沉默。

在世界高血压日的思考

当我们纪念这个特殊日子时，不应止步于疾病认知宣传，更要看到技术革命带来的曙光。从1978年反义寡核苷酸概念验证，到2018年首款siRNA药物上市，40年技术积累正迎来爆发期。专家预测，到2030年全球将有20-30款RNA降压药物进入临床，其中GalNAc技术主导产品可能实现每年1-2次给药。

这种变革将重构慢性病管理体系：患者从"被动治疗"转为"主动管理"，医疗资源向早期干预倾斜，保险支付模式可能转向疗效挂钩。但同时也需警惕基因编辑的伦理边界，加强用药后10-20年的长期随访。

站在医学与工程的交叉点，我们清晰地看到：当沉默杀手遭遇基因静默，人类正在赢得这场关乎生命的"降压持久战"。或许不久的将来，"半年一针，终生控压"将不再是科幻想象，而是13亿高血压患者的日常医疗场景。

参考文献：

1.WHO. 高血压. April 22, 2025. Available from: https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hypertension

2.Safety, Pharmacodynamics, and Blood Pressure Effects of ALN-AGT, an RNA Interference Therapeutic Targeting Angiotensinogen, in a Randomized Single Ascending Dose Study of Hypertensive Adults. April 11,2021. Available from: https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2021/04/Safety-Pharmacodynamics-and-Blood-Pressure-Effects-of-ALN-AGT-an-RNA-Interference-Therapeutic-Targeting-Angiotensinogen-in-a-Randomized-Single-Ascending-Dose-Study-of-Hypertensive-Adults.pdf

3.Aaron D. Springer, et al., GalNAc-siRNA Conjugates:Leading the Way for Delivery of RNAi Therapeutics, Nucleic Acid Therapeutics,2018.